Cytosquelette et mécanotransduction dans les maladies hépatiques avec surcharge lipidique // Cytoskeleton and mechanotransduction in hepatic diseases with lipid overload

L‘accumulation de gouttelettes lipidiques dans le foie provoque une stéatose qui peut évoluer en stéatohépatite avec installation de fibrose, puis en cirrhose et en carcinome hépatocellulaire. Ces pathologies hétérogènes ont un fort impact en matière de santé publique, mais leurs aspects cellulaires et moléculaires sont encore imparfaitement compris. Par ailleurs, une surcharge en gouttelettes lipidiques est observée dans divers cancers agressifs, où elle favorise l'apport énergétique, les résistances au stress, mais aussi la séquestration des chimiothérapies lipophiles, et donc la chimiorésistance. Nous émettons l'hypothèse que ces dérégulations physiologiques sont susceptibles de provenir de phénomènes de compression qu'elles occasionnent au sein du cytoplasme sur le cytosquelette.
En effet, les contraintes mécaniques cellulaires et tissulaires émergent comme régulatrices de la cancérogenèse et de la chimiorésistance. Nous avons révélé des liens entre la perte de mécanotransduction, la relocalisation des septines de l'actine vers les microtubules induisant la perte des fibres de stress et la résistance aux taxanes dans des hépatocytes. Nous proposons d'explorer ces acteurs, ainsi que leur effet transcriptionnel, en contexte de surcharge lipidique dans des lignées de cellules de foie humain et chez des souris stéatosiques. Nous étudierons aussi ce mécanisme dans les hépatocytes soumis à une compression externe mimant la fibrose. Réciproquement, nous évaluerons l'impact de remaniements du cytosquelette et de la mécanostransduction sur la taille et le devenir des gouttelettes lipidiques (une macrostéatose étant de plus mauvais pronostic qu'une microstéastose) et sur les propriétés de la matrice extracellulaire.
Ces études fondamentales visent à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles et nos résultats pourraient s'appliquer à d'autres types de cancer agressifs présentant également une surcharge lipidique intracellulaire.
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The accumulation of lipid droplets in the liver causes a steatosis that can evolve due to fibrosis into steatohepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. These heterogeneous pathologies largely impact public health, but their cellular and molecular aspects are not yet fully understood. Furthermore, an overload of lipid droplets is encountered in various aggressive cancers, where it promotes energy intake, resistances to stress, but also sequestration of lipophilic chemotherapies, and therefore chemoresistance. We hypothesize that these physiological deregulations are likely to result from compression phenomena they trigger in the cytoplasm on the cytoskeleton.
Indeed, cell and tissue mechanical constraints are emerging as regulators of carcinogenesis and chemoresistance. We revealed links between the loss of mechanotransduction, the relocalization of septins from actin to microtubules inducing the loss of stress fibers and resistance to taxanes in hepatocytes. We propose to explore these actors and their transcriptional effect in a context of lipid-overloaded human liver cell lines and in mice with liver steatosis. We will also study this mechanism in hepatocytes submitted to an external compression mimicking fibrosis. Reciprocally, we will evaluate the impact of cytoskeleton remodeling and mechanotransduction on the fate of lipid droplets (knowing that macrosteatosis is of worst prognosis than microsteatosis) and on extracellular matrix properties.
These fundamental studies aim to identify new potential therapeutic targets, and our results could be extended to other types of aggressive cancers with an intracellular lipid overload.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrats ED : Programme blanc GS-S&M

Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments

569 Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué

Le/la candidat(e), scientifique, pharmacien, médecin ou ingénieur, devra être inscrit(e) en Master 2 en biochimie, biologie cellulaire ou moléculaire cette année. Il/elle devra être motivé(e), dynamique, rigoureux/se, désireux/se d'apprendre et de s'intégrer dans une équipe de recherche. Un bon niveau d'anglais sera un plus.
The candidate, scientist, pharmacist or engineer should be pursuing a Mater 2 in biochemistry, cellular or molecular biology this year. He/she should be motivated, dynamic, rigorous, willing to learn and integrate in a research team. A good level in english would be appreciated.