HYPOXIE INTERMITTENTE GÉNÉRÉE PAR L'APNÉE DU SOMMEIL : IMPACT SUR LA STRUCTUREET LA FONCTION ARTÉRIELLE ET LES FIBRES ÉLASTIQUES AU COURS DU VIEILLISSEMENT ETDANS LES MALADIES GÉNÉTIQUES, ET PHARMACOTHÉRAPIES. // SLEEP APNEA-INDUCED INTERMITTENT HYPOXIA:

Le syndrome d'apnée obstructive du sommeil (SAOS), caractérisé par des pauses respiratoires durant le sommeil (prévalence 10-20%,jusqu'à 50% chez le sujet âgé), est associé à une somnolence diurne, un risque accru d'accident, une baisse d'efficacité au travail et un risque cardiovasculaire élevé.
Le SAOS génère une hypoxie intermittente (HI) qui induit des anomalies/pathologies cardiovasculaires, telles que l'hypertension, le remodelage vasculaire et la rigidification artérielle (amplifiée avec l'âge), l'athérosclérose, ainsi que l'infarctus et l'insuffisance cardiaques, impliquant les voies de l'hypoxia-induced factor (HIF) et de l'endothéline. L'étude des mécanismes conduisant à l'accélération de la rigidification artérielle et des dysfonctions cardiovasculaires induites par l'HI est d'une importance capitale pour la compréhension des pathologies générées par le SAOS.
La rigidification artérielle est due à la fragmentation des fibres élastiques de la paroi, qui permettent normalement le lissage de la pression et du flux sanguin (pulsatiles en sortie du coeur) et conduisent à une hémodynamique correcte. Les altérations des fibres élastiques artérielles induites par l'HI nécessitent donc d'être étudiées de manière plus détaillée.
Nous allons :
i) mettre en évidence les voies de signalisation et les mécanismes moléculaires spécifiques déclenchés par le SAOS chez les patients,jeunes ou âgés, ou atteints du SAOS et/ou de maladies génétiques augmentant la susceptibilité à l'endommagement des fibres élastiques (syndrome de Williams-Beuren, dû à une haploinsuffisance du gène de l'élastine, ou syndrome de Marfan, dû à une haploinsuffisance du gène de la fibrilline 1),
ii) réparer ou remplacer les fibres élastiques altérées.
Les études seront conduites dans un modèle murin d'HI présent au laboratoire mimant des conditions respiratoires du SAOS et leurs conséquences (hypertension, épaississement de la paroi artérielle, endommagement des fibres élastiques, ...) : des cages spéciales imposent aux souris de respirer alternativement en hypoxie et en normoxie pendant 8h/jour.
En plus de souris standard (C57BL6/J), les études seront menées sur des souris génétiquement modifiées qui présentent des altérations des fibres élastiques :
- des souris hétérozygotes pour le gène de l'élastine (Eln+/-), un modèle du syndrome de Williams-Beuren, qui sont hypertendues et présentent des anomalies importantes des fibres élastiques artérielles,
- des souris hétérozygotes pour le gène de la fibrilline-1 (Fbn1 +/mgΔ), un modèle du syndrome de Marfan, présentant des anévrismes aortiques, des fibres élastiques et des propriétés mécaniques artérielles altérées, et une susceptibilité au SAOS.
Nous allons:
1- comparer les conséquences de l'HI sur la structure et la fonction du système cardiovasculaire des souris jeunes ou âgées, de génotype sauvage, Eln+/- ou Fbn-1 +/mgΔ,
2- mettre en évidence les mécanismes moléculaires impliqués dans les changement structuraux et fonctionnels identifiés,
3- évaluer, dans les 3 modèles de souris, les effets protecteurs de pharmacothérapies fondées sur l'administration de molécules précédemment démontrées comme stimulant la synthèse, la protection et/ou la réparation des fibres élastiques : le minoxidil, un ouvreur de canaux potassiques, un extrait d'aneth, et une protéine synthétique élastique (déjà évaluée en partie dans le projet ANR 'Arterylastic', ANR-18-CE18-0001).
Des conséquences translationnelles de ces études sont attendues, avec une proposition de nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant des molécules stimulant la synthèse, la protection ou la réparation des fibres élastiques. La comparaison et la validation de nos résultats chez les patients adultes, âgés, atteints du syndrome de Williams-Beuren ou Marfan ou non, pourrait voir le jour dans de futurs essais cliniques menés chez des patients SAOS au CHU de Grenoble, dans le cadre de l'axe de recherche clinique du laboratoire (Pr. Jean-Louis Pépin).
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Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), a condition characterized by temporary breathing interruptions during sleep, is an important public health problem (prevalence up to 20% in adults, more in the elderly). OSAS is associated with daytime sleepiness, increased risk of accident, lower efficiency at work, as well as cardiovascular risk, with a cost of medical treatment alone of ≈1 billion euros/year inFrance.
OSAS generates intermittent hypoxia (IH) which leads to cardiovascular conditions, such as hypertension, vascular remodeling, arterial stiffening and atherosclerosis, as well as cardiac infarct and insufficiency, involving the hypoxia-induced factor (HIF) and endothelin pathways. OSAS deleterious effects of blood desaturation in oxygen on arterial stiffness increase with age. Therefore, the investigation of the processes leading to acceleration of arterial stiffening and subsequent dysfunctions is of major importance in the understanding of the pathologies induced by OSAS.
Arterial stiffening, i.e. reduction of elasticity, is due to the disruption of the wall elastic fibers which normally allow for smoothing of the cyclic blood pressure and flow generated by the heart, therefore crucially contributing to a normal hemodynamics. IH-induced alterations of elastic fibers and their major components, elastin and microfibrils/fibrillin-1, therefore needs deep investigations.
We will aim at: i) uncovering the specific signaling and molecular mechanisms triggered by OSAS in patients, young, old or affected by genetic diseases increasing the susceptibility to elastic fiber damage and/or OSAS (Williams syndrome, due to haploinsufficiency in the elastin gene, or Marfan syndrome, due to haploinsufficiency in fibrillin 1), and ii) repairing or replacing damaged elastic fibers.
The studies will be performed in a murine model of IH present in our laboratory: special cages impose to the mice alternating periods of normoxia/hypoxia for 8 hours per days, mimicking IH present in OSAS and its consequences (hypertension, arterial thickening and vascular elastic fiber disruptions).
Beside normal mice (C57BL6/J), the investigations will also be conducted in genetically modified mouse models affecting the elastic fibers:
- mice heterozygous for elastin (Eln+/-), a model of Williams syndrome, hypertensive and with altered elastic fibers and mechanical properties of arteries,
- mice heterozygous for fibrillin-1 (Fib-1 +/mgΔ), a mouse model of Marfan syndrome which features aortic aneurysms, abnormal mechanical properties of tissues and susceptibility to OSAS.
We will:
1- Compare the consequences of IH on the structure and function of the cardiovascular system of young and aged mice, wild-type,Eln+/- or Fib-1 +/mgΔ,
2- Uncover the molecular mechanisms involved in the identified structural and functional changes,
3- Evaluate, in the three mouse models, the protective effect of pharmacotherapies based on the administration of molecules that wehave previously shown as stimulating the synthesis, protection or repair of elastic fibers: the potassium channel opener minoxidil, dillextract and a synthetic elastic protein (already evaluated in part in the ANR project 'Arterylastic', ANR-18-CE18-0001).
Translational consequences of this study are expected with new pharmacotherapeutical strategies using molecules stimulating the synthesis, protection or repair of elastic fibers. Comparison and validation of our results in adult, aged or Marfan OSAS human beings could be performed as a future clinical investigation in OSAS patient at Grenoble University Hospital, which is the research axis of the
clinical team of our laboratory (Pr. Jean-Louis Pepin).
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Début de la thèse : 01/10/2025

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour contrat doctoral

Université Grenoble Alpes

218 CSV- Chimie et Sciences du Vivant

Les candidats devront avoir une formation solide en physiologie (si possible en physiologie cardiovasculaire) et en biologie cellulaire, et si possible avoir une expérience réussie en expérimentation animale en laboratoire. Une connaissance en physiopathologie ou des mécanismes du vieillissement serait un plus. Une maitrise de la langue française pourrait aider dans le déroulé de la thèse.
Good practical training and theoretical background in physiology (if possible cardiovascular physiology) and cell biology. An experience in experimentation with animals in a laboratory would be important. A background in physiopathology and ageing mechanisms would be appreciated. Speaking and writting French would be helpful.