Rôle de la cardiolipine dans les altérations du couplage mitochondrial dans l'hypoxie intermittente chronique et l'infarctus du myocarde // Role of cardiolipin in alterations of mitochondrial coupling in chronic intermittent hypoxia and myocardial infarct

Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un problème de santé publique majeur, à cause de sa forte prévalence et de la forte morbi-mortalité cardiovasculaire associée, notamment la susceptibilité accrue à l'infarctus du myocarde (IDM). Une meilleure compréhension des mécanismes induits par sa composante principale, l'hypoxie intermittente (HI), est donc nécessaire afin de réduire le risque cardiovasculaire chez les patients atteints d'un SAOS.
Le groupe de Claire Arnaud, au sein du laboratoire HP2, a précédemment démontré dans un modèle murin d'HI chronique, que l'HI augmente la taille de l'infarctus après une ischémie-reperfusion (I/R) myocardique, notamment en induisant un stress oxydant important et une dysfonction mitochondriale cardiaque. Les travaux d'Alexandre Prola, récemment recruté au LBFA, ont identifié un nouveau mécanisme régulant la fonction mitochondriale. Ce mécanisme dépend des lipides membranaires et notamment de la cardiolipine (CL), et est sensible au stress oxydant. Ainsi, l'hypothèse de ce projet est que, dans un contexte de SAOS, le stress oxydant induit par l'HI conduit à un remodelage lipidique des membranes mitochondriales, induisant une altération de la fonction des mitochondries cardiaques contribuant à l'aggravation de la taille de l'infarctus.
En combinant les expertises et approches complémentaires développées par les deux laboratoires impliqués, et en se basant sur des résultats préliminaires robustes, ce projet vise à: (i) étudier l'impact de l'HI et de l'I/R myocardique sur la composition lipidique des membranes mitochondriales, (ii) évaluer l'impact d'un remodelage lipidique sur la fonction mitochondriale et (iii) cibler le stress oxydant et les mitochondries grâce à deux approches innovantes, dans l'objectif de réduire la sensibilité à l'ischémie myocardique et la mort cellulaire dans un modèle de SAOS.
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Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a major public health issue due to its high prevalence and the significant related cardiovascular morbidity and mortality, and particularly the increased susceptibility to myocardial infarction (MI). A better understanding of the mechanisms induced by its main component, intermittent hypoxia (IH), is therefore necessary in order to reduce cardiovascular risk in patients with OSAS.
Within the HP2 laboratory, Claire Arnaud's group, has previously demonstrated in a murine model of chronic IH that IH increases the infarct size following myocardial ischemia-reperfusion (I/R), particularly by inducing significant oxidative stress and cardiac mitochondrial dysfunction. The work of Alexandre Prola, recently recruited to the LBFA, identified a new mechanism regulating mitochondrial function. This mechanism depends on membrane lipids, particularly cardiolipin (CL), and is sensitive to oxidative stress. Thus, our hypothesis is that, in the context of OSAS, oxidative stress induced by IH leads to lipid remodeling of mitochondrial membranes, causing dysfunction of cardiac mitochondria that contributes to the exacerbation of infarct size.
By combining the complementary expertise and approaches developed by the two involved laboratories and based on robust preliminary results, this project aims to: (i) study the impact of IH and myocardial I/R on the lipid composition of mitochondrial membranes, (ii) assess the impact of lipid remodeling on mitochondrial function, and (iii) target oxidative stress and mitochondria using two innovative approaches, with the goal of reducing sensitivity to myocardial ischemia and cell death in an OSAS model.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour contrat doctoral

Université Grenoble Alpes

218 CSV- Chimie et Sciences du Vivant

Le(la) candidat(e) doit posséder de très bonnes connaissances en physiopathologie cardiovasculaire et métabolique. Il(elle) devra justifier d'une expérience préalable en expérimentation animale et connaitre les techniques de base (contention et manipulation des animaux, pose de cathéters, prélèvements sanguins…). Le(la) candidat(e) devra également posséder une bonne maitrise des techniques de biologie moléculaire, et notamment des techniques de Western blot et RT-qPCR.
The candidate must have a very good knowledge of cardiovascular and metabolic pathophysiology. He (she) will have to justify previous works in animal experimentation (handling, catheterization, blood samples ...). The candidate must also have a good knowledge in molecular biology techniques, including Western blot and RT-qPCR techniques.