Développer et caractériser l'effet de nouvelles molécules thérapeutiques ciblant le métabolisme du cholestérol dans l'ostéosarcome // Develop and characterize the effect of new therapeutic drugs targeting the metabolism of cholesterol in osteosarcoma

Contexte :
La multi résistance aux médicaments est un problème clinique grave, en particulier dans les ostéosarcomes, tumeurs primitives de l'os affectant majoritairement les enfants et jeunes adultes. L'extrême complexité des anomalies génétiques rend impossible la mise en place de thérapie ciblée. Associées à la chirurgie, les chimiothérapies restent la seule solution thérapeutique depuis leur introduction dans les années 80. La survie globale à cinq ans plafonne toutefois à 60% car près d'un tiers des tumeurs sont chimio-résistantes et les métastases sont fréquentes. Depuis plusieurs années, l'équipe d'accueil étudie l'effet des statines, des médicaments hypocholestérolémiants largement utilisés en prévention des risques cardiovasculaires. Nous avons démontré que les statines ont des effets anti-tumoraux intéressants sur les cellules d'ostéosarcome : réduction de la viabilité, de la motilité et de l'invasion cellulaire ainsi que synergie avec les chimiothérapies conventionnelles in vitro et in vivo. La déplétion en métabolites lipidiques conduit à une altération de la prénylation de Rho-GTPases et des cascades de signalisation sous-jacentes impliquées dans de multiples fonctions cellulaires clé. Le métabolisme lipidique semble donc être un maillon faible à exploiter pour combattre les cellules d'ostéosarcome. Plus récemment, nous avons commencé à étudier l'effet de molécules naturelles, les schweinfurthines (SWs), sur les cellules d'ostéosarcome. Ces composés altèrent le trafic intracellulaire du cholestérol et présentent in vivo un effet significatif sur certains cancers difficiles à traiter (glioblastome par exemple). Nos résultats mettent en évidence une forte réduction de la viabilité cellulaire et une modification de la morphologie des cellules d'ostéosarcome en présence de concentrations nanomolaires de SWs. Par ailleurs, nous avons synthétisé 16 analogues de SWs possédant un groupement triazole (SW-T) qui présentent des propriétés pharmacologiques plus puissantes mais sont métaboliquement moins stables.
Objectifs du projet de thèse :
Synthétiser de nouveaux dérivés triazoles aussi puissants mais plus stables métaboliquement.
Comparer les effets in vitro des SWs naturelles et synthétiques, seules ou en combinaison avec les chimiothérapies, sur un panel de lignées humaines et murines d'ostéosarcome.
Caractériser l'impact des SWs triazoles sur le trafic vésiculaire, le protéome et l'immunogénicité des cellules d'ostéosarcome.
Evaluer l'impact du dérivé triazole le plus prometteur dans des modèles précliniques (CDX et PDX).
Résultats attendus :
Ce projet de recherche collaboratif allie recherche fondamentale / translationnelle et innovation thérapeutique dans un contexte pathologique particulièrement critique. Son objectif est de déterminer si des analogues de SWs représentent une option thérapeutique adjuvante pour l'ostéosarcome. Plus généralement, il permettra de renseigner sur l'intérêt de cibler le métabolisme du cholestérol pour envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le cas des résistances aux traitements afin d'augmenter la survie des patients.
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Background:
Multidrug resistance is a critical clinical issue, particularly in osteosarcoma, bone primary tumors mainly affecting children, adolescent and young adults. The extreme complexity of genetic anomalies makes the implementation of targeted therapy impossible. Associated with surgery, chemotherapies remain the only therapeutic solution since their introduction in the 1980s. However, five-year overall survival plateaued at 60% because nearly a third of osteosarcoma tumors are chemo-resistant and metastases are common. For several years, the reception team has been studying the effect of statins, cholesterol-lowering drugs widely used to prevent cardiovascular risks. We have demonstrated that statins have interesting anti-tumor effects on osteosarcoma cells: reduction of cell viability, motility and invasion as well as synergy with conventional chemotherapies in vitro and in vivo. Depletion of lipid metabolites leads to impaired prenylation of Rho-GTPases and downstream signaling cascades involved in multiple key cellular functions. Lipid metabolism therefore seems to be a weak link to exploit to tackle osteosarcoma cells. More recently, we began to study the effect of natural molecules, schweinfurthins (SWs), on osteosarcoma cells. These compounds alter intracellular cholesterol trafficking and have a significant anti-cancer effect in vivo on some difficult-to-treat cancers (glioblastoma for example). Our preliminary results demonstrate a strong reduction in cell viability and a modification in the morphology of osteosarcoma cells in the presence of nanomolar concentrations of SWs. Furthermore, we synthesized 16 analogues of SWs possessing a triazole group (SW-T) which exhibit more powerful pharmacological properties but are less metabolically stable.
Objectives :
Synthesize new triazole derivatives that are as powerful but more metabolically stable.
Compare the in vitro effects of natural and synthetic SWs, alone or in combination with chemotherapies, on a panel of human and murine osteosarcoma cell lines.
Characterize the impact of SWs triazole derivatives on vesicular trafficking, the proteome and the immunogenicity of osteosarcoma cells.
Evaluate the impact of the most promising triazole derivative in preclinical models (CDX and PDX).
Expected results :
This collaborative research project combines fundamental/translational research and therapeutic innovation in a particularly critical pathological context. Its objective is to determine whether SWs analogues represent an adjuvant therapeutic option for osteosarcoma. More generally, it will provide information on the benefit of targeting cholesterol metabolism to consider new therapeutic strategies in the case of chemoresistance in order to increase patient survival.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrats ED : Programme blanc GS-LSaH

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

582 Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé

Formation universitaire (Master 2) ou école d'ingénieur. Expérience en biologie cellulaire et moléculaire. De solides compétences en culture cellulaire seraient un atout. Compétences de base en chimie organique souhaitées. Motivation, curiosité, volonté d'apprendre pour compléter ses connaissances théoriques et pratiques, précision et rigueur dans les expérimentations, autonomie et sens de l'organisation. Lecture et compréhension de l'anglais technique. Ponctualité.
University training (Master 2) or engineering school. Experience in cellular and molecular biology. Strong cell culture skills would be an asset. Basic skills in organic chemistry are desired. Motivation, curiosity, desire to learn to complete theoretical and practical knowledge, precision and rigor in experiments, autonomy and sense of organization. Reading and understanding technical English. Punctuality.