Ingénierie de séquence ARNm pour augmenter leur stabilité et traduction // Enhancement of therapeutic mRNA translation by sequence optimization in cellulo and in vivo

La délivrance d'ARN messager(ARNm) a permis de nombreuses avancées thérapeutiques dans des domaines aussi variés que la vaccination, la thérapie génique et le cancer. Dans toutes ces applications qui sont en phase clinique, les ARNm utilisés sont vectorisés pour favoriser leur internalisation par les cellules cibles in vivo. L'activité des ARNm est particulièrement limitée par deux étapes : la délivrance des ARNm dans le cytoplasme et l'initiation de la traduction. Une thèse précédente (Ayoub Medjmedj) a permis de sélectionner des séquences non traduites (UTRs) permettant d'augmenter la traduction des ARNm délivrés et un autre type de queue polyA. Ces UTRs et queue polyA ont fait l'objet d'un dépôt de brevet.
Le sujet de thèse s'inscrit dans la continuité de ces travaux avec pour objectif principal d'optimiser plus finement la stabilité et la traduction des ARNm par ingénierie de la queue polyA. Le candidat développera des technologies basées sur de la biologie moléculaire et cellulaire pour augmenter l'expression des ARNm transfectés.
Des ARNm avec différents motifs candidats seront délivrés dans des modèles cellulaires : à la fois des lignées et des cellules primaires. Ce projet permettra d'établir des relations structure-activité pour deux applications en cours de développement dans l'équipe (vaccination anticancéreuse et régénération tissulaire).
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Messenger RNA (mRNA) therapy is at the focus of several therapeutic fields. We have shown successful mRNA delivery in vivo for vaccination and bone formation. A previous PhD student selected novel 3'UTRs and designed a polyA alternative sequence, both submitted for patent. This follow-up project will focus on the optimization of the polyA for improved mRNA stability and translation. The candidate will develop technologies based on molecular and cellular biology to increase the expression of transfected mRNAs. mRNAs with different candidate motifs will be delivered into cellular models: both cell lines and primary cells as well as murine models. This project will establish structure-activity relationships for two applications currently under development in the team (anticancer vaccination and tissue regeneration).
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Début de la thèse : 01/10/2025

Financement d'un établissement public Français

Université d'Orléans

549 Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV

Compétences en biologie moléculaire, en biochimie et génétique de l'ARN recherchées
Skills in molecular biology, RNA biology