Etude morpho-fonctionnelle du noyau parasousthalamique de l’hypothalamus postérieur chez le rongeur et chez l’homme

Le noyau parasousthalamique (PSTN) est un amas cellulaire situé à proximité du noyau sous-thalamique (STN) dans l'hypothalamus latéral postérieur. Les travaux menés, notamment par notre équipe entre 2015 et 2020, ont permis de démontrer que le PSTN est impliqué dans un réseau complexe reliant le télencéphale et le tronc cérébral, jouant ainsi un rôle central dans la régulation du comportement alimentaire (Barbier et al., 2017; Barbier et al., 2018; Barbier et al., 2020; Barbier & Risold, 2021).

En particulier, il a été montré que certains neurones de ce noyau participent à la réduction de la consommation d’aliments appétissants lorsque ceux-ci sont inconnus (néophobie) ou lorsque l’animal présente un état de malaise expérimentalement induit (malaise abdominal). Ces observations suggèrent que le PSTN intervient dans le contrôle cognitif et intéroceptif de la prise alimentaire. Toutefois, ce noyau est constitué de nombreuses populations neuronales, dont certaines peuvent avoir des effets opposés en stimulant la prise alimentaire. Par ailleurs, il a été démontré que d’autres populations neuronales du PSTN sont impliquées dans des comportements impulsifs ou dans des processus d’éveil. Ainsi, la complexité de la chémoarchitecture du PSTN reste encore mal comprise, ce qui entrave la compréhension de ses fonctions spécifiques.

De plus, étant adjacent au STN, la caractérisation du PSTN, notamment chez l’humain, revêt une importance particulière, dans la mesure où le STN constitue une cible privilégiée de la stimulation cérébrale profonde pour le traitement de maladies neurologiques et psychiatriques telles que la maladie de Parkinson, les troubles obsessionnels compulsifs et certaines formes d’addiction.

Objectifs du projet de thèse

Ce projet de thèse vise à répondre à trois objectifs principaux :

• Étudier le développement du PSTN,
• Analyser l’organisation des afférences corticales du PSTN et leur rôle dans le comportement alimentaire,
• Explorer l’anatomie du PSTN humain.

1. Étude du développement du PSTN

Cette partie du projet consistera à :

• Déterminer la période de naissance des neurones du PSTN par injection de BrdU, en corrélant ces données avec le phénotype chimique des neurones et leur implication dans les comportements d’ingestion (analyse de la co-expression de BrdU et c-Fos).
• Analyser la différenciation phénotypique des neurones Tac1 et CRH du PSTN.

Des expériences sont déjà en cours, et l’étudiant pourra commencer l’analyse du matériel histologique dès son arrivée dans l’équipe.

2. Organisation des afférences corticales du PSTN

Des injections de virus antérogrades ou rétrogrades seront réalisées dans différentes aires corticales ou directement dans le PSTN. La distribution du marquage sera ensuite analysée au microscope. Ces expériences seront complétées par des études fonctionnelles utilisant le modèle de souris Trap-c-Fos et des approches pharmacogénétiques afin de déterminer l’influence de cette innervation corticale sur le contrôle de la prise alimentaire par le PSTN.

Des expériences de traçage des voies nerveuses ont déjà été menées au sein de l’équipe, et l’étudiant aura accès à ce matériel dès son arrivée.

3. Exploration anatomique du PSTN humain

L’exploration anatomique du PSTN humain sera réalisée par immunohistochimie sur du matériel de collection, ainsi que sur des tissus obtenus grâce à des collaborations ou par l’intermédiaire de banques de tissus.

Méthodologie expérimentale

La partie expérimentale et préclinique du projet s’appuiera sur l’utilisation de lignées de souris transgéniques (JAX), déjà disponibles dans l’animalerie centrale de l’université, située dans notre bâtiment.

Ce projet vise ainsi à approfondir la compréhension du PSTN, en explorant ses aspects développementaux, fonctionnels et anatomiques, afin de mieux cerner son rôle dans la régulation des comportements alimentaires et d’autres processus cognitifs et émotionnels.

Barbier, M., Chometton, S., Pautrat, A., Miguet-Alfonsi, C., Datiche, F., Gascuel, J., Fellmann, D., Peterschmitt, Y., Coizet, V., & Risold, P. Y. (2020). A basal ganglia-like cortical-amygdalar-hypothalamic network mediates feeding behavior. Proc Natl Acad Sci U S A, 117(27), 15967-15976. https://doi.org/10.1073/pnas.2004914117

Barbier, M., Chometton, S., Peterschmitt, Y., Fellmann, D., & Risold, P. Y. (2017). Parasubthalamic and calbindin nuclei in the posterior lateral hypothalamus are the major hypothalamic targets for projections from the central and anterior basomedial nuclei of the amygdala. Brain Struct Funct, 222(7), 2961-2991. https://doi.org/10.1007/s00429-017-1379-1

Barbier, M., Fellmann, D., & Risold, P. Y. (2018). Morphofunctional Organization of the Connections From the Medial and Intermediate Parts of the Central Nucleus of the Amygdala Into Distinct Divisions of the Lateral Hypothalamic Area in the Rat. Front Neurol, 9, 688. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00688

Barbier, M., & Risold, P. Y. (2021). Understanding the significance of the hypothalamic nature of the subthalamic nucleus. eNeuro. https://doi.org/10.1523/eneuro.0116-21.2021

Université Marie et Louis Pasteur à BESANCON

Laboratoire LINC

- connaissances et compétences requises

Une formation en expérimentation animale est requise ou au moins une certaine aisance à la manipulation des modèles de rongeurs de laboratoire. Des connaissances neuroanatomiques (hypothalamus et du cerveau antérieur) et/ou des réseaux impliqués dans l’expression des comportements instinctifs (prise alimentaire, reproduction) sont souhaités. D’un point de vue technique, il est préférable d’avoir une petite expérience des techniques histologiques et stéréotaxiques.