Rôle de nouveaux acteurs dans l'assemblage/déassemblage de l'hétérochromatine péricentrique chez l'homme // Role of a new player in human pericentric heterochromatin assembly/disassembly

Heterochromatin is a chromatin state found in the vast majority of eukaryotes (1). It forms predominantly at non-coding DNA repeats (like at the pericentromeric regions of the genome) and is essential for genome stability and long-term silencing of gene expression (well-known as epigenetic silencing). Accordingly, dysregulation of heterochromatin is associated to various diseases.
Though heterochromatin is recognized for its long-term silencing of transcription, the exposure to heat stress has the remarkable capacity to induce a rapid transcriptional awakening within pericentric heterochromatic domains, in humans (2). After stress, it is imperative for these regions to return to a silent state, to preserve pericentric heterochromatin function in ensuring accurate chromosome segregation during mitosis. This natural transcriptional awakening provides a unique and powerful model for investigating how heterochromatin gene silencing can be reversed in a short time scale and how this potentially harmful process is controlled.
The initial trigger of this reversible process is the binding of the Heat Shoch transcription Factor 1 (HSF1), mainly at the pericentric heterochromatin of chromosome 9, the largest heterochromatin region in humans. HSF1 binding to chromosome 9 pericentric heterochromatin activates the transcription of the non-coding satellite III (SATIII) DNA repeats. This transcription produces SATIII ncRNAs that remain localized in cis and serve as a platform to recruit proteins to chromatin. We and others have shown that this RNA platform is part of the cellular response to stress and reprograms the expression of hundreds of genes by sequestering a key regulator or gene expression. Whether SATIII transcription and ncRNAs play an additional role in the dis-assembly or re-assembly of chromosome 9 pericentric heterochromatin remains to be addressed.
Very recently we have also uncovered that key proteins for the assembly/disassembly of heterochromatin localize to chromosome 9 pericentric heterochromatin when it undergoes transcriptional awakening and SATIII ncRNAs accumulate (3). The PhD student will focus on further characterizing the SATIII ncRNAs and the new identified proteins to better define how pericentric heterochromatin dis-assembly/re-assembly can take place in such a controlled and dynamic fashion.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

L'hétérochromatine est un état chromatinien présent dans la grande majorité des eucaryotes (1). Elle se forme principalement au niveau des répétitions d'ADN non codant (comme aux régions péricentromériques du génome) et est essentielle à la stabilité du génome et à l'inhibition à long terme de l'expression des gènes (connue sous le nom d'inhibition épigénétique). En conséquence, le dérèglement de l'hétérochromatine est associé à diverses maladies.
Bien que l'hétérochromatine soit traditionnellement liée à la répression de l'expression génétique, l'exposition au stress thermique a la capacité d'induire la transcription dans les régions d'hétérochromatine péricentrique chez l'homme (2). Après le stress, il est impératif que ces régions retournent à un état silencieux afin de préserver la fonction de l'hétérochromatine péricentrique en assurant une ségrégation correcte des chromosomes au cours de la mitose.
Ce « réveil transcriptionnel » naturel constitue un modèle unique et puissant pour étudier comment la mise sous silence des gènes de l'hétérochromatine peut être inversée dans un court laps de temps et comment ce processus est contrôlé.
Le déclenchement initial de ce processus réversible est la liaison du facteur de transcription Heat Shoch 1 (HSF1), principalement au niveau de l'hétérochromatine péricentrique du chromosome 9, la plus grande région d'hétérochromatine chez l'homme. La liaison de HSF1 à l'hétérochromatine péricentrique du chromosome 9 active la transcription des répétitions de l'ADN satellite III (SATIII). Cette transcription produit des ARNnc SATIII qui restent localisés en cis et servent de plateforme pour recruter des protéines sur la chromatine. Nous avons montré, avec d'autres, que cette plateforme d'ARN fait partie de la réponse cellulaire au stress et reprogramme l'expression de centaines de gènes en séquestrant un régulateur clé de l'expression génique. Il reste à déterminer si la transcription SATIII et les ARNnc jouent un rôle supplémentaire dans le désassemblage ou le réassemblage de l'hétérochromatine péricentrique du chromosome 9.
Très récemment, nous avons également découvert que des protéines clés pour l'assemblage/désassemblage de l'hétérochromatine se localisent dans l'hétérochromatine péricentrique du chromosome 9 lorsqu'elle est transcrite et que les ARNnc SATIII s'accumulent (3). Le doctorant s'attachera à caractériser davantage les ARNnc SATIII et les nouvelles protéines identifiées afin de mieux définir comment le désassemblage/réassemblage de l'hétérochromatine péricentrique peut avoir lieu d'une manière aussi contrôlée et dynamique.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://iab-grenoble.fr/fr/recherche/equipes/arn-epigenetique-stress

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour contrat doctoral

Université Grenoble Alpes

218 CSV- Chimie et Sciences du Vivant

Expérience en biologie moléculaire et/ou cellulaire souhaitée (culture de lignées cellulaires humaines, transfection et clonage d'ADN, extraction ARN, RT-qPCR), biochimie (co-immunoprécipitation, western-blot) ou imagerie (microscopie à fluorescence).
Experience in molecular and/or cell biology (culture of human cell lines, DNA transfection and cloning, RNA extraction, RT-qPCR), biochemistry (co-immunoprecipitation, western-blot) or imaging (fluorescence microscopy)