Rôle du métabolisme lipidique dans la sensibilité au Venetoclax des leucémies aiguës myéloïdes : implications métaboliques, épigénétiques et perspectives thérapeutiques // Title: Role of lipid metabolism in Venetoclax sensitivity of acute myeloid leukemia

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des cancers hématologiques agressifs avec un pronostic défavorable. Le Venetoclax, un agent ciblant la protéine anti-apoptotique BCL-2, est devenu un traitement standard, mais des résistances persistent. Des études récentes suggèrent que le métabolisme lipidique, notamment la phosphocholine (PC) et ses dérivés, influence la sensibilité des cellules leucémiques au Venetoclax.
L'hypothèse centrale est que la modulation du métabolisme phospholipidique affecte la réponse thérapeutique via des altérations métaboliques et épigénétiques. L'objectif est d'étudier l'impact du métabolisme de la PC sur la sensibilité au Venetoclax, ses interactions avec les régulateurs de l'apoptose et ses effets épigénétiques.
La méthodologie repose sur l'analyse de lignées leucémiques et d'échantillons de patients à travers des approches lipidomiques, fonctionnelles et épigénétiques. L'effet d'inhibiteurs du métabolisme de la PC et leur synergie avec le Venetoclax seront évalués. L'identification de biomarqueurs métaboliques et épigénétiques prédictifs pourrait améliorer la stratification des patients.
Ce projet ouvre des perspectives thérapeutiques en ciblant les anomalies métaboliques et épigénétiques pour améliorer la réponse au Venetoclax. Il pourrait aboutir à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques, au développement de biomarqueurs prédictifs et à une personnalisation accrue des traitements contre les LAM.
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Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive hematologic cancer with a poor prognosis. Venetoclax, a drug targeting the anti-apoptotic protein BCL-2, has become a standard treatment, but resistance remains a major challenge. Recent studies suggest that lipid metabolism, particularly phosphocholine (PC) and its derivatives, influences the sensitivity of leukemic cells to Venetoclax.
The central hypothesis is that modulation of phospholipid metabolism affects the therapeutic response through metabolic and epigenetic alterations. The objective is to study the impact of PC metabolism on Venetoclax sensitivity, its interactions with apoptosis regulators, and its epigenetic effects.
The methodology involves analyzing leukemic cell lines and patient samples using lipidomic, functional, and epigenetic approaches. The effects of PC metabolism inhibitors and their synergy with Venetoclax will be assessed. Identifying metabolic and epigenetic biomarkers predictive of treatment response could improve patient stratification.
This project opens therapeutic perspectives by targeting metabolic and epigenetic abnormalities to enhance Venetoclax efficacy. It could lead to the discovery of new therapeutic targets, the development of predictive biomarkers, and a more personalized approach to AML treatment.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour contrat doctoral

Université Grenoble Alpes

218 CSV- Chimie et Sciences du Vivant

Culture cellulaire Cytométrie en flux ( mort cellulaire et apoptose, cycle) Western Blot Seahorse expérience dans les méthodes d'investigations des marques épigénétiques ( Cutt&run, ChipSeq..) expérience dans le domaine des hémopathie malignes Notion de statistiques pour analyses des données Qualité humaine de travail en équipe, sens de l'interaction, curiosité et capacité d'être force de proposition pour le projet
Cell culture Flow cytometry (cell death and apoptosis, cycle) Western blot Seahorse experience in methods for investigating epigenetic markers (Cutt&run, ChipSeq, etc.) experience in hematological malignancies statistical skills for data analysis ability to work as part of a team, to interact with others, curiosity and ability to make proposals for the project