Pour quoi HPV16? Épidémiologie et évolution des papillomavirus humains // Why HPV16? Evolution and epidemiology of oncogenic human papillomaviruses

Nous appliquerons dans ce projet de thèse un nouveau cadre conceptuel et expérimental pour comprendre l'évolution et la diversité des papillomavirus (PV) et la diversité des maladies qu'ils provoquent.

Notre objectif principal est de comprendre pourquoi quelques PV provoquent des infections chroniques et des cancers alors que d'autres provoquent des lésions prolifératives bénignes (verrues) et que la grande majorité des PV provoquent des infections cutanées inapparentes.

Une poignée de papillomavirus sont oncogènes pour les humains. Le HPV16 est l'agent biologique oncogène le plus puissant pour les humains, puisqu'il est associé à lui seul à 4,5 % des nouveaux cas de cancer dans le monde. En France, 30 millions de femmes sont exposées au risque de cancer du col de l'utérus, avec plus de 3350 nouveaux cas et plus de 1450 décès chaque année. La vaccination en tant que prévention primaire et le dépistage en tant que prévention secondaire tentent d'atténuer ce problème majeur de santé publique.

Après 50 ans de recherche sur les HPV et les cancers, l'énigme la plus persistante n'est peut-être pas de savoir comment certains HPV provoquent certains cancers, mais pourquoi HPV16 est oncogène de manière unique par rapport à ses proches cousins, par exemple HPV31 et HPV35. L'objectif principal est de comprendre pourquoi quelques PV provoquent des infections chroniques et des cancers alors que d'autres provoquent des lésions prolifératives bénignes (verrues) et que la grande majorité des PV provoquent des infections cutanées inapparentes.

Peu de différences génomiques distinguent les HPV oncogènes des HPV non oncogènes. Nous nous concentrerons sur la production de E6_E7, les deux principales oncoprotéines virales, et sur la nature de la protéine E5 codée. Pour les premières, nous faisons l'hypothèse que l'équilibre entre les niveaux d'E6 et d'E7 est un déterminant essentiel de l'histoire naturelle de chaque infection individuelle. Pour la seconde, nous supposons que la nature et le modèle d'expression de la protéine E5 est un contributeur essentiel et différentiel au phénotype oncogénique moléculaire.

Nous appliquerons l'expression génique virale hétérologue, suivie d'une transcriptomique et d'une protéomique quantitatives différentielles pour analyser les répertoires moléculaires et cellulaires associés aux différentes cassettes e6e7 et à l'expression des différents ORFs de la protéine E5.

La personne candidate présentera ses résultats lors de conférences nationales et internationales. Nous prévoyons deux articles dont cette personne sera la première autrice. Les articles seront publiés en accès ouvert. Nous écarterons explicitement les revues prédatrices et les revues qui fonctionnent comme telles.
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We will apply in this PhD project a novel conceptual and experimental framework to understand the evolution and diversity of papillomaviruses (PVs) and the diversity of diseases they cause.

Our overarching objective is to understand why a few PVs cause chronic infections and cancers while others cause proliferative, benign lesions (warts) and the vast majority of PVs cause inapparent cutaneous infections.

A handful of HPVs are oncogenic to humans. HPV16 is the most potent biological oncogenic agent for humans, as it alone is associated to 4.5% of new cancer cases worldwide. In France, 30 million women are at risk for cervical cancer, with over 3350 new cases and over 1450 deaths every year. Vaccination as primary prevention and screening as secondary prevention try to mitigate this major public health concern.

Possibly, the most enduring puzzle after 50 years of research on HPVs and cancers is not how certain HPVs cause certain cancers, but why HPV16 is uniquely oncogenic compared to its close relatives, e.g. HPV31 and HPV35. The overarching objective is to understand why a few PVs cause chronic infections and cancers while others cause proliferative, benign lesions (warts) and the vast majority of PVs cause inapparent cutaneous infections.

Few genomic differences stand out between oncogenic and non-oncogenic HPVs. We will focus on E6_E7 production, the two main viral oncoproteins, and on the nature of the E5 protein encoded. For the first, we hypothesise that the equilibrium between E6 and E7 levels is an essential determinant of the natural history of each individual infection. For the second, we hypothesise that the nature and expression pattern of the E5 protein is an essential, differential contributor to the molecular oncogenic phenotype.

We will apply heterologous viral gene expression, followed by differential quantitative transcriptomics and proteomics to analyse the molecular and cellular repertoires associated to different e6e7 cassettes and different e5 ORFs expression.

The candidate will present their results in national and international conferences. We anticipate two articles with the candidate as first author. The articles will be published in open access. We will explicitly avoid predatory journals and journals operating with predatory-like practices.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université de Montpellier

168 Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé

Compétences attendues et/ou qui devront être développées au cours de la thèse: -biochimie et biologie moléculaire: (rt)-(q)PCR; western blot; quantification de DNA, RNA et protéines; préparation d'échantillons pour NGS et pour protéomique -microbiologie pour la biologie moléculaire; clonage, transformation, plasmid prep -culture cellulaire en biosécurité 2: maintien des lignées, transfection, cytométrie, -croissance cellulaire en temps réel (xcelligence). -gestion de séquences et plasmides -bioinformatique: analyse de données génomiques, transcriptomiques et protéomiques. -analyse phylogénétique -analyses statistiques -lecture régulière d'articles et rédaction d'articles scientifiques. -participation et contribution à la vie scientifique de l'équipe.- -forte motivation et véritable intérêt pour l'épidémiologie et la biologie évolutive.
Skills required and/or that will need to be developed during the PhD thesis. -biochemistry and molecular biology: (rt)-(q)PCR; western blot; quantification of DNA, RNA and proteins; sample preparation for NGS and proteomics analyses. -microbiology for molecular biology purposes: cloning, transformation, plasmid mini-maxi prep -cell culture in L2 environment: maintenance of cell lines, transfection, cytometry, real-time cell growth analyses (xcelligence). -plasmid and sequence management. -bioinformatics: analyses of genomic, transcriptomic and proteomic data. -bioinformatics: analyses of genomic, transcriptomic and proteomic data. -phylogenetic analyses. -statistical analyses. -regular reading of primary scientific literature, writing scientific articles. -contribution and engagement on the scientific life of the team. -strong motivation and genuine interest towards epidemiology and evolutionary biology.