Ribo-Interactome controle la neuroprotection et la regeneration // Ribo-Interactome controls neuroprotection and axonal regeneration

Les neurones du système nerveux central (SNC) ne sont pas capables de régénérer leurs axones après une lésion, que ce soit dans le cas de lésions traumatiques ou de maladies neurodégénératives chroniques. Cette anomalie est due à un double mécanisme : d'une part, la capacité de croissance axonale diminue au cours du développement et, d'autre part, la lésion elle-même diminue les capacités de régénération et induit la mort neuronale. De nombreuses études ont cherché à découvrir les mécanismes de régénération axonale et de neuroprotection en analysant le contenu en ARNm des neurones au cours du développement et des lésions du SNC. Même si ces expériences ont révélé des cibles intéressantes favorisant dans une certaine mesure la régénération axonale, elles n'ont finalement pas permis de mettre en évidence tous les programmes nécessaires. En effet, il est maintenant largement décrit que les contenus en ARNm et en protéines ne sont pas corrélés dans les cellules et, surtout, que les cellules s'appuient sur le contrôle de la traduction pour réguler l'expression des protéines clés. Récemment, des travaux importants, dont les nôtres, se sont concentrés sur le rôle des protéines ribosomales et des facteurs de traduction dans le processus de sélection des ARNm et le contrôle de leur niveau d'expression. Cependant, des données récentes suggèrent l'existence d'un ribo-interactome, formé par de multiples protéines qui interagissent directement avec le ribosome et sont potentiellement impliquées dans la régulation de la traduction. Nos données préliminaires suggèrent que le ribo-interactome est important pour la régénération et peut être extrêmement complexe. Le décryptage du ribo-interactome peut représenter une nouvelle couche de régulation de la traduction qui contrôle des processus cellulaires importants tels que la neuroprotection et la régénération. Sur la base de ces observations, je propose une approche innovante et originale pour surmonter l'échec de la régénération du SNC. Notre projet vise à décrypter le ribo-interactome au cours des processus de régénération et de dégénérescence afin d'identifier de nouvelles cibles pro-régénératrices. Pour ce faire, nous combinerons des analyses de spectrométrie de masse de pointe avec des modèles in-vivo de dégénérescence/régénération chez la souris (modèles de lésions du nerf optique et du nerf sciatique) afin d'explorer ces deux hypothèses :
- Le ribo-interactome peut être modulé par la lésion pour réguler les mécanismes de dégénérescence/régénération.
- La modification de la composition du ribo-interactome induira une neuroprotection et/ou une régénération dans le SNC après une lésion.
Le projet mettra en lumière un nouveau processus impliqué dans la régulation de la neuroprotection et de la régénération par l'association spécifique de protéines avec le ribosome. Ces résultats conduiront au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées, non seulement en cas de lésions du SNC, mais aussi, plus largement, pour les maladies neurodégénératives.
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Central Nervous System (CNS) neurons are not able to regenerate their axons after injury either in cases of traumatic lesions or chronic neurodegenerative diseases. This discrepancy is due to a dual mechanism: first axonal growth capability decreases during development and second, the lesion itself diminishes regenerative capabilities and induces neuronal death. Numerous studies have aimed to uncover axon regeneration and neuroprotective mechanisms by analyzing neuronal mRNA content during CNS development and injury. Even if these experiments revealed interesting targets promoting to some extent axonal regeneration, they ultimately failed to expose all the necessary programs. Indeed, it is now extensively described that mRNA and protein contents do not correlate in cells and importantly, cells rely on translational control to regulate the expression of key proteins. Recently, major work, including ours, focused on the role of ribosomal proteins and translation factors in the process of mRNAs selection and the control of their level of expression. However, recent data hint the existence of a ribo-interactome, formed by multiple proteins that interact directly with the ribosome and are potentially involved in translation regulation. Our preliminary data suggests that the ribo-interactome is important for regeneration and can be extremely complex. Deciphering the ribo-interactome can represent a new layer of translation regulation that controls important cell processes such as neuroprotection and regeneration. Based on these observations, I propose an innovative and original approach to overcome CNS regeneration failure. Our project aims to decipher the ribo-interactome during regeneration and degeneration process in order to identify new pro-regenerative targets. To do so, we will combine state of the art mass spectrometry analysis with mouse in-vivo models of degeneration/regeneration (optic and sciatic nerve injury model) to explore these two hypotheses:
- The ribo-interactome can be modulated by injury to regulate mechanisms of degeneration/regeneration
- Modifying the composition of the ribo-interactome will induce neuroprotection and/or regeneration in CNS after injury
RING will shed light on a new process implicated in the regulation of neuroprotection and regeneration with specific association of proteins with the ribosome. These findings will lead to the development of new-targeted therapeutic strategies not only in case of CNS injuries but also more broadly for neurodegenerative diseases.
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Début de la thèse : 01/10/2024

https://www.univ-grenoble-alpes.fr/

Le candidat doit avoir des connaissances en en neurosciences, biologie moléculaire et cellulaire. Il sera emmené a faire de la culture cellulaire, biochimie (westernblot, extraction de protéines), biologie moléculaire (extractions ADN/ARN; RT-PCR), histologie et imagerie (confocal, epifluoresences..) Le diplôme d'experimentation animale de niveau I et/ou chirurgie serait un plus.
The candidate must have knowledge of neuroscience, molecular and cellular biology. He will be required to do cell culture, biochemistry (westernblot, protein extraction), molecular biology (DNA/RNA extractions; RT-PCR), histology and imaging (confocal, epifluoresences, etc.) Level I animal experimentation and/or surgery diploma would be a plus.