INFECTIONS PULMONAIRES VIRALES ET SYNDROME DE DÉTRESSE RESPIRATOIRE AIGUË : IMPLICATION DES LYMPHOCYTES MAIT (MUCOSAL-ASSOCIATED INVARIANT T CELLS)

Contexte : Notre équipe de recherche s'intéresse à mieux comprendre le rôle et les fonctions des lymphocytes T innés (dont les Mucosal Associated Invariant T Cells -MAIT-) dans le contrôle et l’immunosurveillance des pathologies respiratoires inflammatoires et infectieuses.

Problématique et hypothèse de travail :

Les infections pulmonaires (ou pneumonies) virales -dont celles liées à SARS-CoV-2 et à la grippe- peuvent évoluer vers un Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA), une forme gravissime d’insuffisance respiratoire aiguë avec une mortalité hospitalière de près de 40%, malgré les moyens modernes de réanimation. Sur le plan physiopathologique, le SDRA se caractérise par une dérégulation de la réponse immunitaire pulmonaire et des défauts de réparation tissulaire. Cependant, à ce jour, l’absence de compréhension fine de l’immunopathologie du SDRA et le manque de translation de ses connaissances jusqu’au chevet des patients limitent notre capacité à mieux catégoriser les patients au sein de cette entité hétérogène et nos possibilités d’identifier de potentielles cibles thérapeutiques ciblées. Pour ce faire, l’ensemble de la communauté médicale et scientifique s’accorde sur la nécessité d’adopter des approches physiopathologiques pertinentes et innovantes pour réaborder le SDRA d’origine virale. Les mécanismes mis en évidence devront pouvoir être transposés vers la clinique, pour définir des « endotypes » de patients basés sur ces mécanismes, afin, à terme, de pouvoir proposer des thérapeutiques ciblées et personnalisées. Ce projet de thèse est donc de nature translationnelle, faisant se côtoyer sciences fondamentales et problématiques cliniques.

Dans ce contexte, les lymphocytes T invariants associés aux muqueuses ou « Mucosal-Associated Invariant T cells » (MAIT) apparaissent comme une piste pertinente. En effet, les MAIT constituent une population particulière de lymphocytes T avec de multiples fonctions effectrices, allant de la capacité à moduler la réponse immunitaire à la réparation tissulaire. De plus, des données récentes, notamment provenant de notre laboratoire, révèlent que les MAIT sont fortement activées au cours du SDRA (en lien avec SARS-CoV-2 et le virus grippal), mais leurs mécanismes d’activation et leurs fonctions, dans ce contexte, sont encore inconnues. Par ailleurs, les fonctions potentiellement exercées par les MAIT peuvent être variables -voire opposées- : amplification de la réponse inflammatoire initiale versus réparation tissulaire après agression. Cette hétérogénéité fonctionnelle est en lien avec l’existence de sous-populations fonctionnelles prédéterminées et/ou l’acquisition de différents signaux activateurs perçus dans l’environnement hautement dynamique que représente une pneumonie virale sévère se compliquant de SDRA.

Ainsi, nous nous proposons d’étudier l’implication des cellules MAIT au cours des pneumonies virales compliquées de SDRA. Pour ce faire, nous proposons une approche translationnelle se basant sur la combinaison d’une étude clinique dédiée et d’un modèle murin pertinent de pneumonies et de SDRA induit par le virus grippal.

Méthodologie

L’objectif de ce projet de thèse est donc de déterminer comment sont activés les lymphocytes MAIT et comment leur(s) fonctionnalité(s) évoluent au cours de la pathologie, afin de comprendre leur rôle et le lien potentiel avec l’évolution du processus immunopathologique.

Nous étudierons donc de façon longitudinale, le nombre/la fréquence, le phénotype et les fonctions des MAIT (dans le sang et les voies respiratoires) au cours des pneumonies et des SDRA d’origines virales, chez les patients, via une étude clinique dédiée. Ensuite, grâce au modèle expérimental murin, nous étudierons les mécanismes impliqués dans l’émergence de ces phénotypes/fonctions ainsi que l’influence d’une déficience en MAIT sur le développement de l’infection grippale. Des analyses ex-vivo de MAIT chez les patients seront enfin réalisées, pour explorer les mécanismes activateurs et les fonctions effectrices au cours de l’infection virale et du SDRA.

Nos données préliminaires dans un modèle expérimental suggèrent un effet protecteur des MAIT via la régulation de l’inflammation et la réparation tissulaire. Ce projet doctoral permettra de déterminer quand et comment ces fonctions émergent au cours de l’infection. Chez les patients en SDRA, il est possible que ces fonctions régulatrices et/ou de réparation tissulaire fassent défaut chez certains patients. Ainsi, ce projet permettra de générer des données majeures pour la compréhension de l’immunopathologie du SDRA, et ainsi, peut-être, de progresser vers la définition d’‘endotypes’ de SDRA basés sur l’immunobiologie des MAIT.

Ce projet de thèse est donc de nature translationnelle, faisant se côtoyer sciences fondamentales et problématiques cliniques. Les principales techniques qui seront utilisées incluent l’expérimentation animale, la culture cellulaire, la biologie moléculaire et la cytométrie en flux.

Le Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires (CEPR) est un laboratoire de recherche académique sous les tutelles de l’INSERM (U1100) et de l’Université de Tours. Notre laboratoire est composé de 4 équipes ayant pour ambition de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans les maladies inflammatoires et infectieuses du poumon, mais aussi de proposer de nouvelles approches thérapeutiques contre ces maladies. A ce titre, L’équipe « Biology of Innate T cells & Lung Immunity » étudie différents aspects de l’immunobiologie des lymphocytes T innés comme les mécanismes associés à leur développement, leurs fonctions et rôle dans les maladies inflammatoires et infectieuses pulmonaires ainsi que leur possible manipulation à visée thérapeutique.

- Master 2 avec une formation en immunologie

- Connaissances et expériences en cytométrie en flux et en culture cellulaire souhaitées

- Appétence pour le travail en équipe, la bio-informatique, la recherche clinique, les modèles expérimentaux sur modèles animaux (murins)

- Rigueur & intégrité scientifiques

- Capacités d’adaptation et curiosité