Comment le contrôle des mitochondries par la voie mTORC1 participe à la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses // How mTORC1 pathway control of mitochondrial fate participate in metabolic reprogramming of cancer cells

La reprogrammation métabolique est un trait caractéristique des cellules cancéreuses, qui leur permet de maintenir une prolifération rapide, d'échapper à l'apoptose et de s'adapter à des micro-environnements défavorables. La cible mécaniste du complexe 1 de la rapamycine (mTORC1), régulateur principal de la croissance et du métabolisme cellulaires, est au cœur de ce remaniement métabolique. Le contrôle du devenir des mitochondries par mTORC1 joue un rôle essentiel dans l'orchestration des changements métaboliques observés dans les cellules cancéreuses. La compréhension de l'interaction complexe entre mTORC1 et les mitochondries pourrait permettre d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les vulnérabilités métaboliques dans le cancer.
La voie mTORC1 intègre divers signaux extracellulaires, notamment les facteurs de croissance, les nutriments et l'état énergétique, pour régir les processus cellulaires essentiels à la croissance et à la survie. La dérégulation de la signalisation mTORC1 est un trait caractéristique du cancer, contribuant à une prolifération cellulaire aberrante, à l'absorption des nutriments et à la réorganisation du métabolisme. De nouvelles preuves indiquent que mTORC1 exerce des effets profonds sur la dynamique, la biogenèse et la fonction des mitochondries, modulant ainsi le métabolisme cellulaire pour répondre aux exigences bioénergétiques et biosynthétiques des cellules cancéreuses en prolifération.
Les mitochondries, la centrale électrique de la cellule, sont des centres de production d'énergie, de biosynthèse et d'homéostasie redox. Dans les cellules cancéreuses, les altérations du métabolisme mitochondrial alimentent non seulement une prolifération rapide, mais confèrent également une résistance à l'apoptose et facilitent la progression de la tumeur. Il est important de noter que la régulation de la dynamique et de la fonction mitochondriales par mTORC1 apparaît comme un déterminant essentiel du métabolisme des cellules cancéreuses, influençant l'équilibre entre la glycolyse et la phosphorylation oxydative, ainsi que la production de métabolites cruciaux pour la synthèse macromoléculaire.
Malgré des progrès significatifs dans l'élucidation du rôle de mTORC1 dans le métabolisme du cancer, de nombreuses questions restent sans réponse concernant les mécanismes précis par lesquels mTORC1 gouverne le destin mitochondrial et la reprogrammation métabolique dans les cellules cancéreuses.
Cette proposition de thèse vise à combler ces lacunes en employant une approche multidisciplinaire englobant la biologie moléculaire, la biochimie et la biologie des systèmes. Grâce à une combinaison d'études in vitro et in vivo utilisant des modèles de cancer du poumon et de cancer de l'ovaire, nous cherchons à élucider les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la régulation de la dynamique, de la biogenèse et de la fonction mitochondriales par mTORC1 dans le contexte de la reprogrammation métabolique. Deux axes principaux signalant la disponibilité des nutriments à mTORC1 (via les complexes GATOR et via le complexe TSC) seront ciblés pour révéler leur rôle dans le destin des mitochondries.
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Metabolic reprogramming is a hallmark feature of cancer cells, enabling them to sustain rapid proliferation, evade apoptosis, and adapt to adverse microenvironments. Central to this metabolic rewiring is the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway, a master regulator of cellular growth and metabolism. mTORC1-mediated control of mitochondrial fate plays a pivotal role in orchestrating the metabolic shifts observed in cancer cells. Understanding the intricate interplay between mTORC1 and mitochondria holds the potential to identify novel therapeutic strategies targeting metabolic vulnerabilities in cancer.
The mTORC1 pathway integrates diverse extracellular cues, including growth factors, nutrients, and energy status, to govern cellular processes crucial for growth and survival. Dysregulation of mTORC1 signaling is a hallmark feature of cancer, contributing to aberrant cell proliferation, nutrient uptake, and metabolic rewiring. Emerging evidence indicates that mTORC1 exerts profound effects on mitochondrial dynamics, biogenesis, and function, thereby modulating cellular metabolism to meet the bioenergetic and biosynthetic demands of proliferating cancer cells.
Mitochondria, the powerhouse of the cell, are central hubs for energy production, biosynthesis, and redox homeostasis. In cancer cells, alterations in mitochondrial metabolism not only fuel rapid proliferation but also confer resistance to apoptosis and facilitate tumor progression. Importantly, mTORC1-mediated regulation of mitochondrial dynamics and function emerges as a critical determinant of cancer cell metabolism, influencing the balance between glycolysis and oxidative phosphorylation, as well as the production of metabolites crucial for macromolecular synthesis.
Despite significant progress in elucidating the role of mTORC1 in cancer metabolism, many questions remain unanswered regarding the precise mechanisms by which mTORC1 governs mitochondrial fate and metabolic reprogramming in cancer cells.
This thesis proposal aims to address these knowledge gaps by employing a multidisciplinary approach encompassing molecular biology, biochemistry, and systems biology. Through a combination of in vitro and in vivo studies using lung cancer and ovarian cancer models, we seek to elucidate the molecular mechanisms underlying mTORC1-mediated regulation of mitochondrial dynamics, biogenesis, and function in the context of metabolic reprogramming. Two major axes signalling nutrient availability to mTORC1 (via GATOR complexes and via TSC complex) will be targeted to reveal their role in mitochondrial fate.
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Début de la thèse : 01/09/2025

Programme CSC - UPSaclay

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

582 Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé

Applicants must be citizens of the People's Republic of China Personne très motivée avec un niveau d'anglais correct et une expérience des techniques de biologie moléculaire et cellulaire.
Applicants must be citizens of the People's Republic of China Highly motivated individual with decent level of English and experience in molecular and cell biology techniques.