Conséquences de la dérégulation de la réplication de l'ADN pour la physiologie cellulaire // Consequences of deregulating DNA replication for cellular physiology

Au cours de la réplication de l'ADN, le génome est susceptible d'être altéré. L'initiation de la synthèse de l'ADN à partir des origines de réplication est donc fortement régulée, et la coordination de ces mécanismes de contrôle conduit à une organisation spatiale et temporelle de la réplication le long des chromosomes, appelée le programme de réplication (PR). Des dysfonctionnements dans ces processus contribuent à de nombreuses pathologies telles que le cancer. Bien que les PRs soient conservés entre espèces proches, ils sont également très flexibles et répondent à des signaux environnementaux et développementaux. Dans le contexte du cancer, des altérations du PR sont fréquemment observées dans les cellules pré-cancéreuses et tumorales. Ces changements pourraient représenter des évènements précoces de la transformation cellulaire, jouant un rôle essentiel dans la dérégulation de la prolifération et l'acquisition de résistance aux thérapies. Nos recherches se focalisent donc sur la façon dont la réplication de l'ADN est organisée et l'importance de cet aspect de l'architecture du génome pour la cellule.


Nos travaux récents ont porté sur la relation entre la progression du cycle cellulaire et la modulation du PR. De manière surprenante, alors que le rôle de la kinase cycline-dépendante (CDK) dans l'initiation de la réplication est relativement bien décrit, sa fonction dans l'établissement du PR reste à définir. Il est important de noter que CDK1 est centrale à la tumorigenèse, et représente une cible clé de nombreux traitements contre le cancer : le lien entre le PR et le cancer pourrait donc provenir d'un contrôle du PR par CDK. Nous avons démontré que la modulation temporelle et quantitative de l'activité CDK pendant la phase G1 du cycle cellulaire est cruciale pour déterminer le PR. En parallèle, nos résultats ont également révélé des rôles importants du PR dans divers processus cellulaires, et notamment dans le maintien de l'intégrité du génome. Le projet de thèse proposé associe une approche pluridisciplinaire avec des modèles uniques que nous avons développés chez la levure de fission pour explorer les conséquences de la reprogrammation de la réplication de l'ADN. Nous utiliserons une variété de méthodologies de pointe, allant d'approches de génomique à des techniques d'étude de cellules uniques, pour évaluer l'interaction complexe entre l'organisation de la réplication, la structure de la chromatine, l'intégrité du génome et l'expression des gènes. Les conclusions de ce travail apporteront un éclairage nouveau sur la manière dont l'architecture de la duplication du génome peut contribuer à la physiologie cellulaire dans des contextes naturels et pathologiques.
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During DNA replication, the genome is susceptible to acquiring damage and errors. Initiation of DNA synthesis at replication origins is therefore highly regulated, and these control mechanisms give rise to a spatial and temporal pattern of DNA replication along the chromosomes, referred to as the replication program (RP). Moreover, defects in these processes contribute to tumorigenesis. Interestingly, RPs are conserved between related species, suggesting evolutionary constraints for this feature of genome duplication. On the other hand, RPs are also highly flexible, responding to environmental cues and developmental signals. In the context of cancer cell biology, alteration of the RP is frequently observed in tumors and even in pre-malignant cells. In addition, the RPs of different cancer cell types are more similar to one another than to non-cancer cells, indicating that common changes to the RP in tumor cells may play a critical role in their capacity to escape cellular controls and drug therapies that limit their proliferation. Research in the team has thus focused on understanding how DNA replication is organized and why this architecture may be important for the cell.

Notably, our recent work investigated the relationship between cell cycle progression and the establishment of the RP. While cyclin-dependent kinase (CDK) activity has long been known to be required for replication initiation, whether CDK function contributes to defining the RP remained unknown. Deregulation of CDK1 is a key contributor to tumorigenesis, and CDK1 is a prime target of anti-cancer therapies. The link between the RP and cancer may thus be brought about by a potential role for CDK in setting up the RP. Remarkably, our studies demonstrated that the temporal and quantitative modulation of CDK activity during G1 phase is critical for determining specific genome-wide programs of DNA replication. In parallel, we and others have also shown that the RP plays important roles in cellular processes, including the maintenance of genome integrity. The proposed thesis project will combine a multidisciplinary approach with unique models that we have developed in fission yeast to investigate the consequences of reprogramming DNA replication. We will use a variety of methodologies, from genome-wide to single-cell, to evaluate the intricate interplay between the organization of DNA replication, chromatin structure, genome integrity, and gene expression. The findings from this work will provide novel insight into how the architecture of genome duplication may contribute to the cellular response to adverse conditions in both natural and pathological contexts.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Appel à projets - UB PhD Scholarships

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Nous recherchons des candidat(e)s ayant un intérêt marqué pour la recherche fondamentale ainsi qu'une solide formation en génétique, en biologie moléculaire et en biologie cellulaire. Les personnes ayant une expérience des approches de génomique, en particulier de la réalisation et de l'analyse d'expériences de séquençage nouvelle génération, sont encouragées à postuler. Le/la candidat(e) doit être motivé(e) et savoir travailler en équipe. Un bon niveau d'anglais écrit et parlé est requis, car toutes les réunions et discussions au sein de l'équipe se déroulent en anglais. Sont éligibles uniquement des candidatures internationales, à savoir : - des candidates ou candidats ayant obtenu (ou en cours d'obtention de) leur diplôme d'accès au doctorat (Master ou équivalent) dans un établissement à l'étranger - des candidates ou candidats actuellement dans un Graduate Program de l'université de Bordeaux, inscrits en deuxième année de Master et ayant obtenu leur diplôme d'accès au Master dans un établissement à l'étranger Seront prises en compte uniquement les candidatures soumises sur la plateforme suivante : https://aap.u-bordeaux.fr/ et avant le 17 mars à 23h59 (GMT Paris). Un guide de candidature ainsi que la liste des documents à soumettre sont disponibles sur la plateforme. Pour toute question, veuillez contacter : internationalisation.doctorat@u-bordeaux.fr
We are seeking applicants with a strong interest in discovery research and a solid training in genetics, molecular biology, and cell biology. Those with experience in genome-wide approaches, in particular in carrying out and analyzing next-generation sequencing experiments, are encouraged to apply. The candidate should be motivated and work well with other team members. A good level of written and spoken English is required, as all meetings and discussions in the team are held in English. The UB PhD scholarship program is open to international candidates only, which means: - candidates holding (or currently enrolled in) a national level master's degree or another degree conferring master's status from a foreign institution - candidates currently in a Graduate Program, enrolled in second year of Master at the University of Bordeaux, and holding a degree from a foreign institution We will only consider applications submitted on the following platform: https://aap.u-bordeaux.fr/ and prior March 17, at 11:59pm (GMT Paris). A guide on how to apply as well as the list of documents to submit are available on the platform. For any question, please contact: internationalisation.doctorat@u-bordeaux.fr