Modélisation de la niche médullaire humaine pour explorer la réponse aux traitements et vaincre les mécanismes de résistance dans les leucémies aiguës myéloïdes. // Modeling the human bone marrow niche to explore treatment response and overcome resistance

Le traitement des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) a connu un véritable essor avec l'utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) pour le traitement des patients atteints de LAM présentant une mutation du récepteur de tyrosine kinase FLT3. Malgré cette avancée thérapeutique, les patients ne répondent pas à ces thérapies dans 30 à 40 % des cas, ou rechutent dans 30 à 50 % des cas. Nous avons démontré que certains de ces mécanismes de résistance aux TKI dépendent du microenvironnement de la moelle osseuse. L'étude de ces mécanismes de résistance induits par le stroma et de la persistance des cellules souches leucémiques (CSL) en rechute est essentielle pour améliorer la prise en charge des patients réfractaires ou en rechute. Nous avons émis l'hypothèse qu'un modèle de moelle osseuse humanisé in vitro pourrait être un outil approprié pour explorer les réponses au traitement et ces mécanismes de résistance des cellules leucémiques. Pour apporter la preuve de concept, nous développerons une mini-moelle osseuse humaine in vitro, puis nous validerons ce modèle comme plateforme clinique pour prédire la réponse au traitement, et enfin nous identifierons de nouveaux mécanismes de résistance et les thérapies associées. Cette étude permettra d'offrir une thérapie personnalisée aux patients atteints de LAM mutée FLT3 en rechute ou réfractaire, limitant ainsi le risque de rechute. Dans le futur, le modèle sera également applicable à l'exploration d'autres pathologies de la moelle osseuse telles que les métastases de tumeurs solides.
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The treatment of acute myeloid leukemia (AML) has undergone a real boom with the use of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) for the treatment of AML patients with the TKI mutation of the FLT3 tyrosine kinase receptor. Despite this therapeutic advance, patients fail to respond to these therapies in 30-40% of cases, or relapse in 30-50% of cases. We have demonstrated that some of these TKI resistance mechanisms depend on the bone marrow microenvironment. Studying these stroma-induced resistance mechanisms and the persistence of relapsing leukemic stem cells (LSCs) is essential to improving the management of refractory or relapsed patients. We hypothesized that an in vitro humanized bone marrow model could be an appropriate tool to explore treatment responses and these mechanisms of leukemic cell resistance. To provide proof of concept, we will develop a mini human bone marrow in vitro, then validate this model as a clinical platform for predicting treatment response, and finally identify new resistance mechanisms and associated therapies. This study will make it possible to offer personalized therapy to patients with relapsed or refractory FLT3-mutated AML, thereby limiting the risk of relapse. In the future, the model will also be applicable to the exploration of other bone marrow pathologies such as solid tumor metastases.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Appel à projets - UB PhD Scholarships

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

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