Génotoxines bactériennes : le carburant caché des cancers digestifs // How bacterial genotoxins fuel digestive cancer

Nous sommes fréquemment infectés par des bactéries produisant des toxines induisant des dommages à l'ADN, un facteur de risque bien connu pour le cancer. Parmi ces toxines, les génotoxines CDT et colibactine sont largement répandues dans les bactéries retrouvées en clinique. Elles induisent des cassures de l'ADN, favorisant l'instabilité génomique, et sont associées au développement du cancer. Par exemple, la CDT de Helicobacter hepaticus est associée au carcinome hépatocellulaire et intestinal chez la souris, tandis que la colibactine crée une signature spécifique de dommages à l'ADN, affectant notamment le gène APC dont les mutations sont associées au cancer colorectal chez l'humain. Nous avons montré que ces toxines induisent des mécanismes associés à la carcinogenèse, tels que 1) un remodelage profond du cytosquelette associé à la formation de lamellipodes exacerbés enrichis en cortactine, 2) la transition épithélio-mésenchymateuse, un processus clé impliqué dans l'initiation et la progression du cancer et 3) la formation d'invadosomes, des structures cellulaires qui favorisent la dégradation de la matrice extracellulaire et l'invasion tumorale. En détournant la cortactine, une protéine liée à la motilité cellulaire, ces toxines pourraient induire la carcinogenèse et/ou augmenter l'agressivité tumorale en augmentant la formation d'invadosomes. Collectivement, ces données et d'autres suggèrent leur rôle étiologique dans le cancer, bien qu'aucune preuve directe n'ait encore étayé ce lien de causalité.

Le but de cette thèse est de démontrer que ces génotoxines bactériennes exploitent le cytosquelette cellulaire pour : 1) induire la carcinogenèse et 2) favoriser la métastase tumorale.

Pour étudier les effets de ces génotoxines, des modèles murins in vivo et des modèles de culture cellulaire in vitro seront employés. Pour démontrer le rôle causal de la CDT/CdtB dans la transformation maligne in vivo, nous générerons un vecteur viral transgénique qui, après injection chez la souris, infectera divers organes et permettra la délivrance de CDT/CdtB, sous sa forme active ou inactive, directement dans le foie des animaux infectés. Le remodelage du cytosquelette d'actine sera étudié in vitro, en se concentrant sur l'impact des phosphorylations de la cortactine induites par les toxines, en particulier sur les capacités migratoires et invasives des cellules intoxiquées.
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We are frequently infected by bacteria that produce toxins inducing DNA damage, a well-known risk factor for cancer. Among these toxins, CDT and colibactin genotoxins are widespread in clinically relevant bacteria. They induce DNA breaks, promoting genomic instability, and are associated with cancer development. For instance, Helicobacter hepaticus CDT is associated to hepatocellular and intestinal carcinomas in mice, while colibactin creates specific DNA damage signature, notably affecting the APC gene whose mutations are associated with colorectal cancer in humans. We have shown that these toxins induce mechanisms associated to carcinogenesis, such as 1) a profound cytoskeletal remodeling associated with the formation of exacerbated lamellipodia enriched in cortactin, 2) epithelial-mesenchymal transition, a key process involved in cancer initiation and progression and 3) the formation of invadosomes, cellular structures that promote extracellular matrix degradation and tumor invasion. By hijacking cortactin, a protein linked to cell motility, these toxins may induce carcinogenesis and/or increase tumor aggressiveness by increasing invadosome formation. Collectively, these data and others suggest their etiological role in cancer, although no direct evidence has yet supported this causal link.

The aim of this thesis is to demonstrate that these bacterial genotoxins exploit the cellular cytoskeleton to: 1) induce carcinogenesis and 2) promote tumor metastasis.

To investigate the effects of these genotoxins, in vivo mouse models and in vitro cell culture models will be will employed. To demonstrate the causal role of CDT/CdtB in malignant transformation in vivo, we will generate a transgenic viral vector that, upon injection into mice, will infect various organs and enable the delivery of CDT/CdtB, in its active or inactive form, directly to the liver of infected animals. The remodeling of the actin cytoskeleton will be studied in vitro, focusing on the impact of toxin-induced cortactin phosphorylations, particularly the migratory and invasive capacities of intoxicated cells.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://www.bricbordeaux.com/en/

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Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

L'étudiant(e) (de nationalité française ou étrangère) devra être fortement motivé(e) par ce projet à la frontière de différentes disciplines comme le cancer, la signalisation cellulaire et la bactériologie. De bonnes connaissances en signalisation cellulaire seraient appréciées. Un bon niveau d'anglais est exigé sauf si l'étudiant parle Français. Sont éligibles uniquement des candidatures internationales, à savoir : - des candidates ou candidats ayant obtenu (ou en cours d'obtention de) leur diplôme d'accès au doctorat (Master ou équivalent) dans un établissement à l'étranger - des candidates ou candidats actuellement dans un Graduate Program de l'université de Bordeaux, inscrits en deuxième année de Master et ayant obtenu leur diplôme d'accès au Master dans un établissement à l'étranger Seront prises en compte uniquement les candidatures soumises sur la plateforme suivante : https://aap.u-bordeaux.fr/ et avant le 17 mars à 23h59 (GMT Paris). Un guide de candidature ainsi que la liste des documents à soumettre sont disponibles sur la plateforme. Pour toute question, veuillez contacter : internationalisation.doctorat@u-bordeaux.fr
The student (French or foreign national) should be particularly motivated by this project, which concerns various disciplines such as bacteriology, cell signaling and cancer. Good knowledge in cell signaling would be appreciated. A good English level is required except if the student speaks French. The UB PhD scholarship program is open to international candidates only, which means: - candidates holding (or currently enrolled in) a national level master's degree or another degree conferring master's status from a foreign institution - candidates currently in a Graduate Program, enrolled in second year of Master at the University of Bordeaux, and holding a degree from a foreign institution We will only consider applications submitted on the following platform: https://aap.u-bordeaux.fr/ and prior March 17, at 11:59pm (GMT Paris). A guide on how to apply as well as the list of documents to submit are available on the platform. For any question, please contact: internationalisation.doctorat@u-bordeaux.fr