Identification de métabolites immunomodulateurs dérivés du microbiote intestinal: implication en immunothérapie des cancers // Identification of microbiota-derived metabolites with immunomodulatory properties: Implication in Cancer Immunotherapy

Le microbiote intestinal joue un rôle essentiel en santé humaine, notamment dans la modulation de l'immunité. Les principaux médiateurs moléculaires impliqués dans ce dialogue sont les métabolites dérivés du microbiote lors de la fermentation des nutriments. Les cellules T γδ (γδT) sont des cellules immunitaires capables de détecter les métabolites d'origine bactérienne et tumorale, offrant ainsi une protection contre les infections virales et bactériennes ainsi que le développement tumoral. Les γδT sont très abondants tout au long de l'épithélium digestif (intestin grêle et côlon), où ils interagissent avec le microbiote associé, qui à son tour, façonne leurs fonctions. Par conséquent, l'activation in vivo des γδT représente une stratégie prometteuse pour traiter un large éventail de maladies, et exploiter la modulation du microbiote intestinal par l'alimentation est une approche attrayante pour y parvenir.
Nous avons déjà démontré qu'un régime enrichi en fibres (inuline) module le microbiote chez la souris, stimulant ainsi les γδT in vivo. Cela confère une protection contre des infections létales ou le développement tumoral. Chez l'Homme, nous avons mis en place des systèmes digestifs artificiels permettant la fermentation de l'inuline par le microbiote colique de donneurs sains. Nous avons montré que les γδT humains sont activés par les métabolites microbiens produits spécifiquement lors de la fermentation de l'inuline.Ce projet vise à mieux caractériser le dialogue entre le microbiote à la fois de l'intestin grêle et du côlon humains et le système immunitaire en identifiant de nouveaux métabolites microbiens ayant des propriétés immunostimulantes. Pour ce faire, nous combinerons des approches de pointe pour modéliser le dialogue microbiote-intestinal γδT, comme la métabolomique, le RNAseq, et des modèles in vitro et in vivo. Ce projet offre une opportunité prometteuse pour développer des stratégies innovantes d'immunothérapie basées sur les γδT.
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Gut microbiota plays a critical role in human health, including on shaping our immunity. The most important molecular mediators involved in this crosstalk are microbiota-derived metabolites produced under nutrient fermentation. γδ T cells (γδT) are immune cells able to sense bacterial- and tumor cell- derived metabolites and are thus protective against viral and bacterial infections as well as tumor development. γδT are highly enriched all along the human digestive tract, both in the small intestine and colon epithelia, cross talking with the associated microbiota, that in turn, shape and fine-tune their features. Thus, triggering in vivo γδT activation is a promising strategy to treat or alleviate a large panel of diseases. Moreover, exploiting diet-mediated gut microbiota modulation to reach this objective is an appealing approach.
We already showed that fiber-enriched diet (inulin) trigger microbiota modulation in mice that lead to in vivo γδT stimulation. It was associated to host protection against lethal infection or tumor development. In Humans, we set up artificial gut models allowing the fermentation of inulin by colonic microbiota from healthy donors. We show that human γδT recognize and are activated by microbiota-derived metabolites produced specifically upon inulin fermentation.
This project aims to better characterize the crosstalk between both human small intestine and colonic microbiota and immune system by identifying novel microbiota-derived metabolites with immunostimulatory properties. We will combine state-of-the-art approaches to model intestinal microbiota- γδT crosstalk, combined with metabolomics, RNAseq, in vitro and in vivo models, to identify novel γδT immunostimulatory metabolites. Beyond an important scientific advance in defining the crosstalk between gut microbiota and human immune system, This project is a promising opportunity to develop γδT-based innovative immunotherapeutic strategies.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour contrat doctoral

Université Grenoble Alpes

218 CSV- Chimie et Sciences du Vivant

Diplômé en master Immunologie Optionnel: Compétences, appétences pour les analyses bioinformatiques / Biostatistiques Langues: Français ou anglais indifférent
MSc graduated student in Immunology Optionnal: Skills in bioinformatics / Biostatistics analysis Language: French or English