Projet SCOOP : Rôle des cellules souches musculaires (cellules Satellites) dans le développement de la sarCOpénie associée à la BPCO // The SCOOP project: role of skeletal muscle stem cells (Satellite Cells) in COPD-associated sarcOPenia

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie respiratoire chronique très fréquente et grave, aussi connue sous le nom de bronchite chronique liée à l'exposition au tabac, mais qui résulte en réalité de l'interaction complexe entre un terrain génétique prédisposé, des évènements respiratoires dans l'enfance et l'exposition à des facteurs de risque environnementaux. Dans la BPCO, environ 1/3 des patients présentent une atteinte associée du muscle squelettique, également appelée sarcopénie, qui est souvent sous-diagnostiquée mais représente pourtant un facteur de gravité à elle seule. Cette atteinte se caractérise principalement par une atrophie à l'échelle du muscle et des cellules musculaires (myofibres). Il n'existe pour l'instant aucun traitement médicamenteux de la sarcopénie et seule l'activité physique permet un bénéfice. Cependant et pour une raison inconnue, le muscle des patients sarcopéniques répond moins bien à l'exercice physique que le muscle des patients non sarcopéniques. L'exercice physique active les cellules souches adultes du tissu musculaire squelettique, qui sont appelées les cellules satellites. Elles possèdent un rôle crucial dans l'homéostasie du muscle en étant responsables de la régénération du tissu après une lésion. Cependant, leur rôle a très peu été étudié dans le muscle des patients atteints de BPCO, principalement du fait de la difficulté d'accès au tissu.
Ce projet a ainsi pour but d'étudier le rôle des cellules satellites dans le développement de la sarcopénie associée à la BPCO. Dans un premier temps, nous caractérisons les altérations des cellules satellites dans la BPCO, au moyen d'un modèle murin et d'échantillons humains. Le modèle murin de BPCO consiste à exposer des souris à la fumée de cigarette, et nous utiliserons une souche de souris transgéniques dont les cellules satellites sont fluorescentes (Tg:Pax7-nGFP). Nous réaliserons des analyses immunohistochimiques sur coupes de tissu congelé sur les muscles des souris exposées et contrôles, ainsi que des analyses transcriptomiques à l'échelle de la cellule unique par la technique du single-cell et single-nuclei RNAsequencing. En parallèle, nous réaliserons les mêmes analyses dans des échantillons musculaires de patients atteints de BPCO, sarcopéniques ou non, ainsi que dans des échantillons musculaires de sujets contrôles non atteints de BPCO. Enfin, nous étudierons également la capacité de régénération in vitro des cellules satellites, en utilisant notamment un modèle 3D innovant in vitro de muscle squelettique actuellement en développement au laboratoire, et reposant sur l'encapsulation en 3D des cellules musculaires associée à leur intégration dans une plateforme miniature permettant l'analyse de leur contraction.
Dans un deuxième temps, nous nous intéresserons à la réponse des cellules satellites à l'exercice physique en utilisant des biopsies musculaires réalisées chez des patients atteints de BPCO, avant et après un programme de réadaptation respiratoire de 8 semaines. Nous réaliserons les analyses transcriptomiques à l'échelle de la cellule unique que les analyses immunohistochimiques et expérimentations in vitro comme décrit précédemment.
Ce travail permettra de caractériser exhaustivement et de façon multimodale les altérations des cellules souches dans le tissu musculaire des patients atteints de BPCO, ainsi que de déterminer si l'absence de réponse à l'exercice physique est liée à un défaut de ces cellules. Cela devrait permettre de dégager de nouvelles pistes thérapeutiques dans cette pathologie sans aucun traitement médicamenteux à l'heure actuelle. Ces découvertes pourraient également être étendues à d'autres maladies caractérisées par une atrophie musculaire, comme par exemple la sarcopénie liée à l'âge ou à d'autres maladies inflammatoires.
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Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a very common and serious chronic respiratory disease, also known as tobacco-related chronic bronchitis, but actually resulting from a complex interaction between a predisposed genetic background, respiratory events in childhood and exposure to environmental risk factors. In COPD, around 1/3 of patients present skeletal muscle damage, also known as sarcopenia, which is often under-diagnosed but is itself responsible for increased morality among patients with COPD. Sarcopenia is mainly characterised by skeletal muscle atrophy, both of the whole muscle and of muscle cells, called myofibres. There is currently no drug treatment for sarcopenia, and the only beneficial treatment is physical activity. However, for an unknown reason, the muscle of sarcopenic patients responds less well to physical exercise than the muscle of non-sarcopenic patients. Physical exercise activates the adult stem cells of skeletal muscle tissue, known as satellite cells. They play a crucial role in muscle homeostasis by being responsible for tissue regeneration after injury. However, very little research has been done on their role in the muscle of COPD patients, mainly because of difficulties for tissue access.
The aim of this project is to study the role of satellite cells in the development of COPD-associated sarcopenia. Firstly, we will characterize alterations in COPD satellite cells at the basal state, using a mouse model and human samples. The mouse model of COPD consists in exposing mice to cigarette smoke, and we will use a strain of transgenic mice whose satellite cells are fluorescent (Tg:Pax7-nGFP). We will carry out immunohistochemical analyses on frozen tissue sections from the muscles of exposed and control mice, as well as transcriptomic analyses at the single-cell level using the single-cell and single-nuclei RNAsequencing technique. In parallel, we will carry out the same analyses in muscle samples from patients with COPD, with or without sarcopenia, as well as in muscle samples from control subjects without COPD. Finally, we will study the in vitro regenerative capacity of satellite cells, in particular using an innovative in vitro 3D model of skeletal muscle, currently under development in the laboratory, based on the 3D encapsulation of muscle cells combined with their integration into a miniature platform enabling fine analysis of their contraction.
Secondly, we will examine satellite cells response to exercise using muscle biopsies taken from COPD patients before and after an 8-weeks respiratory rehabilitation programme. We will carry out transcriptomic analyses at the single cell level as well as immunohistochemical analyses and in vitro experiments as previously described.
This work will enable us to characterise stem cell alterations in the muscle tissue of patients with COPD patients in a comprehensive and multimodal manner, and to determine whether the lack of response to physical exercise is linked to a defect in these cells. This should open up new therapeutic avenues in this disease, for which there is currently no drug treatment. These discoveries could also be extended to other diseases characterised by muscular atrophy, such as age-related sarcopenia or other inflammatory diseases.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://www.bronchialremodeling.com/bpco

Other public funding

Financement ANR

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Une expérience en culture cellulaire est préférable, ainsi qu'en biologie moléculaire et histologie. La capacité à travailler en équipe, une bonne organisation, le sens de la minutie et un caractère dynamique et rigoureux sont des qualités précieuses pour mener à bien ce projet. Tout type de profil est encouragé à postuler : étudiants provenant d'un master-2 recherche, d'une école d'ingénieur ou d'un cursus MD-PhD ou PharmD-PhD. Un profil interdisciplinaire avec une dominante biologie serait un plus.
Experience in cell culture is preferable, as well as in molecular biology and histology. The ability to work as part of a team, good organisational skills, attention to detail and a dynamic and rigorous character are all valuable qualities for successfully completing this project. All types of applicants are encouraged to apply: students coming from a master's degree, an engineering school or an MD-PhD or PharmD-PhD program. An interdisciplinary profile with a major in biology would be a plus.