HEALTRIG : Des molécules intelligentes délivrant un cocktail anticancéreux puissant après activation dans le microenvironnement des glioblastomes // HEALTRIG Theranostic concept: Heterogeneous Environment Activated Liberation of Targeted Radiochemotherape

Le glioblastome (GBM) est la tumeur maligne primitive du cerveau la plus fréquente et la plus agressive, associée à un mauvais pronostic. Il existe donc un réel besoin en nouvelles approches thérapeutiques ciblées et localisées qui conduiront à des rémissions plus durables. La prise en charge clinique des patients atteints de GBM est toujours confrontée à des limites, notamment en ce qui concerne l'évaluation de la réponse prédictive aux thérapies. Par conséquent, il est urgent de développer de nouveaux outils de diagnostic compagnon efficaces associés à des agents thérapeutiques ciblés.
Dans ce contexte, le projet vise à développer une approche théranostique s'attaquant à l'hétérogénéité des GBM en utilisant des systèmes moléculaires programmés ciblant la β-glucuronidase (β-GUS), une enzyme spécifiquement présente dans le microenvironnement tumoral. HealTrig1 (HT1) pour le diagnostic et HealTrig2 (HT2) pour la thérapie sont les molécules permettant cette stratégie théranostique. HT1, l'outil de diagnostic compagnon, libérera un radionucléide d'imagerie permettant la sélection des patients. HT2, la version thérapeutique de la molécule libérera à la fois une molécule de chimiothérapie très puissante activée sur site et un radionucléide thérapeutique, permettant ainsi le traitement des patients sélectionnés.
Cette approche sera validée en utilisant l'imagerie nucléaire préclinique. Sur la base de nos données préliminaires, nous pensons que HT1 et HT2 permettront non seulement d'évaluer la biodistribution de l'activité β-GUS, mais montreront également une efficacité thérapeutique notable dans les modèles de GBM. À long terme, HEALTRIG pourrait fournir une nouvelle stratégie efficace pour les patients atteints de cancer β-GUS+, permettant la destruction des cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains.
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Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive primary malignancy of the brain, associated to a poor prognosis. Consequently, there is a high unmet clinical need for new paradigms focusing on targeted and localized treatment approaches that will lead to more durable remissions. The clinical management of GBM patients still faces inherent limitations, especially regarding the assessment of the predictive response to therapies. Therefore, there is an urgent need to develop effective companion diagnostic tools associated with targeted therapeutic agents.
Against this background, the aim of the project is to develop a theranostic-based approach tackling GBM heterogeneity using programmed molecular systems targeting β-glucuronidase (β-GUS), an enzyme specifically located in the tumor microenvironment. HealTrig1 (HT1) for diagnostic and HealTrig2 (HT2) for therapy are the proposed prodrug-based molecules enabling the theranostic strategy. HT1, the companion diagnostic tool, will release an imaging radionuclide allowing for the selection of patients. HT2, the therapeutic version of the molecule will release both a highly potent chemotherapeutic molecule and a therapeutic radionuclide at the same time, allowing for the treatment of the selected patients.
The implementation of these theranostic molecules will be validated in relevant animal models of GBM using preclinical nuclear imaging approaches. Based on our preliminary data, we believe that HT1 & HT2 will not only allow for imaging the spatial distribution of β-GUS activity, but also show remarkable therapeutic efficacy in GBM models. In the long term, we believe the HEALTRIG concept shall provide novel effective strategy for β-GUS+ cancer patients, owing to its translational potential allowing the destruction of tumor cells while sparing healthy tissues.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université Grenoble Alpes

216 ISCE - Ingénierie pour la Santé la Cognition et l'Environnement

Le ou la candidate devra être titulaire d'un M2 en biologie ou pharmacie avec une forte appétence pour la recherche translationnelle en oncologie. Une première expérience en expérimentation animale et/ou des connaissances en imagerie médicale est nécessaire.
The candidate must hold an M2 in biology or pharmacy with a strong appetite for translational research in oncology. First experience in animal experiments and/or knowledge of medical imaging is required.