Relations métabolisme - plasticité musculaire. Conséquences sur la performance et/ou la santé // Relationships metabolism - muscle plasticity. Consequences on performance and/or health

Le muscle squelettique est doté d'une exceptionnelle plasticité permettant des adaptations quantitatives (i.e., masse musculaire) et qualitatives (i.e. propriétés contractiles et/ou métaboliques) induits par à un entraînement ou lors des processus de régénération en réponse à une lésion musculaire. Le maintien de cette plasticité est essentiel pour la performance physique, l'intégrité du muscle mais également dans les situations pathologiques (Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO), cancers, maladies cardiovasculaires ou métaboliques) ou simplement au cours du vieillissement. Les protocoles de réentrainement musculaire sont aujourd'hui intégrés à l'arsenal thérapeutique de ces pathologies mais, pour des raisons qui restent encore mal comprises, les patients présentent un niveau de réponse très hétérogène. Bien que des voies de signalisation classiques impliquées dans la réponse musculaire à l'entraînement soient bien identifiées, les mécanismes moléculaires régulant leur activation restent mal connus. L'hypothèse d'une activation dépendante des variations de métabolites intermédiaires en lien avec les changements d'activité contractile du muscle peut être proposée. En effet, cette implication des métabolites intermédiaires dans la régulation de l'identité cellulaire a déjà été montrée dans d'autres tissus. Ainsi, lors d'un exercice intense, la concentration musculaire de certains métabolites comme celle du lactate peut fortement varier (x 30 à 40). Il a été montré que des cellules musculaires immatures (i.e. myoblastes) exposés à une forte concentration de lactate initient leur transition vers des fibres musculaires matures. L'accumulation de lactate a été aussi associée à la régulation de l'activité de voies de signalisation dans des cellules cancéreuses. Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives dans notre compréhension du support moléculaire de la plasticité musculaire et de ses anomalies. Nous avons précédemment également mis en évidence l'implication des mécanismes épigénétiques dans l'hypertrophie musculaire et cardiaque sur différents modèles animaux et cellulaires de conditionnement hypoxique et/ou inflammatoire. Nous avons également démontré que lors d'une lésion du muscle, le succinate s'accumule dans les MuSCs et que la modulation de sa concentration impacte la régénération musculaire ou encore qu'une exposition transitoire de cellules musculaires au lactate augmente la lactylation des histones. Le lactate pourrait ainsi modifier l'activation ou l'inhibition de la transcription de certains gènes via ces régulations épigénétiques comme par exemple ceux impliqués dans l'activité et/ou l'expression de ses propres transporteurs. Enfin, nous avons mis en évidence que le métabolisme des acides gras participe à la fois à l'adaptation à l'entraînement en endurance et à la régénération du muscle.
L'objectif de cette thèse vise à identifier ces mécanismes adaptatifs spécifiques responsable de cette hétérogénéité pour ensuite proposer des stratégies d'amélioration des capacités de plasticité musculaire altérées dans des modèles pathologiques. Nous distinguerons les adaptations intrinsèques aux fibres musculaires adultes de celles médiées par les cellules souches musculaires (MuSCs). Nous déterminerons l'importance du métabolisme énergétique nous proposerons un nouveau rôle des variations de concentrations en métabolites intermédiaires, indépendant de la production d'ATP, sur la plasticité du tissu musculaire. Les résultats obtenus permettront d'optimiser les protocoles d'entraînement dans un contexte de performance ou les stratégies thérapeutiques reposant sur le réentrainement dans le cas de pathologies chroniques.
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Skeletal muscle shows exceptional plasticity, allowing quantitative (i.e., muscle mass) and qualitative (i.e., contractile and/or metabolic properties) adaptations in response to training or during regeneration processes in response to muscle injury. Maintaining this plasticity is essential for physical performance and muscle integrity, but also in pathological situations (Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), cancer, cardiovascular or metabolic diseases) or simply during aging. Muscle re-training protocols are now part of the therapeutic arsenal for these pathologies, but for reasons that are still poorly understood, patients show a very heterogeneous level of response. Although the classical signalling pathways involved in the muscular response to training are well identified, the molecular mechanisms regulating their activation remain poorly understood. The hypothesis of an activation dependent on variations in intermediate metabolites linked to changes in muscle contractile activity can be proposed. Indeed, the involvement of intermediate metabolites in the regulation of cellular identity has been demonstrated in other tissues. For example, during intense exercise, muscle concentrations of certain metabolites, such as lactate, can vary considerably (x 30 to 40). Immature muscle cells (i.e. myoblasts) exposed to high concentrations of lactate have been shown to initiate the transition to mature muscle fibers. Lactate accumulation has also been associated with the regulation of signaling pathway activity in cancer cells. These findings open up new perspectives in our understanding of the molecular basis of muscle plasticity and its abnormalities. We have also previously demonstrated the involvement of epigenetic mechanisms in muscle and cardiac hypertrophy in different animal and cellular models of hypoxic and/or inflammatory conditioning. We have also demonstrated that succinate accumulates in MuSCs during muscle injury, and that modulating its concentration has an impact on muscle regeneration, or that transient exposure of muscle cells to lactate increases histone lactylation. Lactate could thus modify the activation or inhibition of the transcription of certain genes via these epigenetic regulations, such as those involved in the activity and/or expression of its own transporters. Finally, we have shown that fatty acid metabolism is involved in both adaptation to endurance training and muscle regeneration.
The aim of this thesis is to identify the specific adaptive mechanisms responsible for this heterogeneity, and then to propose strategies for improving impaired muscle plasticity in pathological models. We will distinguish between adaptations intrinsic to adult muscle fibers and those mediated by muscle stem cells (MuSCs). We will determine the importance of energy metabolism and propose a new role for variations in intermediate metabolite concentrations, independent of ATP production, in muscle tissue plasticity. The results obtained will enable us to optimize training protocols in a performance context, or therapeutic strategies based on re-training in the case of chronic pathologies.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université Grenoble Alpes

216 ISCE - Ingénierie pour la Santé la Cognition et l'Environnement

Les candidats doivent avoir un Master recouvrant des connaissances théoriques en biologie cellulaire du muscle, ou physiologie. Un intérêt pour les études sur modèles animaux est demandé. Une première expérience en culture cellulaire, en biochimie et en biologie moléculaire ainsi qu'une initiation à l'expérimentation sur rongeurs, serait un atout. Niveau d'anglais requis : Intermédiaire supérieur : Vous pouvez utiliser la langue de manière efficace et vous exprimer précisément. Français pas obligatoire
Candidates must have a Master's degree covering theoretical knowledge of muscle cell biology or physiology. An interest in animal model studies is required. Previous experience in cell culture, biochemistry and molecular biology, as well as an introduction to rodent experimentation, would be an asset. Level of English required: Upper intermediate: You can use the language effectively and express yourself accurately. French is not mandatory