Implication de la protéine Fe-S humaine CISD2 dans le cancer

Avec un effectif de près de 200 personnes, l’ICSN constitue le pôle chimie du campus CNRS de Gif sur Yvette. L’Institut est situé en bordure du futur campus Paris-Saclay, qui regroupera près de 10% de la recherche française, et fait partie intégrante de cette nouvelle Université. L’ICSN développe des activités à l’interface chimie-biologie, avec les substances naturelles comme objet d’étude et source principale d’inspiration.

Les centres Fe-S sont des cofacteurs présents dans de nombreuses protéines impliquées dans des voies métaboliques essentielles comme la chaîne respiratoire mitochondriale. De plus, ces agrégats métalliques sont une des cibles privilégiées des espèces réactives de l’oxygène et de l’azote (signalisation/stress rédox). Les protéines de la famille NEET sont des protéines à centre [2Fe-2S] aux propriétés uniques. Ainsi, en réponse à un signal cellulaire rédox, ces protéines membranaires sont capables de transférer leur centre Fe-S à des protéines–cible sous le contrôle de l’état rédox de ce même centre Fe-S. Ce projet de recherche se focalisera sur CISD2 humaine, une protéine de la famille NEET, localisée au niveau des sites de contact entre la mitochondrie et le réticulum endoplasmique. CISD2 serait impliquée notamment dans le développement neuronal, la régulation de l’homéostasie du calcium et des espèces réactives de l’oxygène, la régulation de l’autophagie et l’intégrité de la mitochondrie selon des mécanismes moléculaires peu décrits à ce jour. De plus, des mutations dans le gène codant CISD2 sont impliquées dans la survenue d’une maladie neurodégénérative rare, le syndrome de Wolfram de type 2. Pour finir, plusieurs publications décrivent une forte surexpression de CISD2 dans divers cancers et proposent que le niveau de CISD2 serait un indicateur de mauvais pronostique pour la maladie. Cependant, d’autres publications indiquent que le niveau de CISD2 pourrait être très faible dans certains cancers ou encore que mitoNEET, une autre protéine NEET pourrait être surexprimée. Face à ces résultats hétérogènes présents dans la littérature, ce projet a pour objectif d’étudier l’implication de CISD2 dans le cancer et de, notamment, relier le niveau d’expression protéique de CISD2 à la capacité de la cellule à répondre à un stress oxydant. Ainsi, dans le cadre du développement de nouvelles thérapies anticancéreuses basées sur l’utilisation de molécules générant du stress oxydant, nous étudierons si le niveau protéique de CISD2 pourrait être utilisé comme marqueur afin d’identifier les types de cancer sensibles à une telle stratégie thérapeutique.

Références de l’équipe sur le sujet

M.-P. Golinelli-Cohen, E. Lescop, C. Mons, S. Goncalves, M. Clemancey, J. Santolini, E. Guittet, G. Blondin, J.-M. Latour and C. Bouton. Redox control of the human iron-sulfur repair protein mitoNEET activity via its iron-sulfur cluster. J. Biol. Chem. (2016) 291, 7583-7593.

M.-P. Golinelli-Cohen and C. Bouton. Fe-S proteins acting as redox switch: new key actors of cellular adaptive responses. Curr. Chem. Biol. (2017) 11, 70-88 (review).

C. Mons, I. Ferecatu, S. Riquier, E. Lescop, C. Bouton and M.-P. Golinelli-Cohen. Combined biochemical, biophysical, and cellular methods to study Fe-S cluster transfer and cytosolic aconitase repair by mitoNEET. Meth. Enzymol. (2017) 595, 83-106 (Book chapter).

I. Ferecatu, F. Canal, L. Fabbri, N. M. Mazure, C. Bouton and M. P. Golinelli-Cohen. Dysfunction in the mitochondrial Fe-S assembly machinery leads to formation of the chemoresistant truncated VDAC1 isoform without HIF-1alpha activation. PLoS ONE (2018) 13, e0194782,

C. Mons, T. Botzanowski, A. Nikolaev, P. Hellwig, S. Cianférani, E. Lescop, C. Bouton and M.-P. Golinelli-Cohen. The H₂O₂-resistant Fe-S redox switch mitoNEET acts as a pH sensor to repair stress-damaged Fe-S protein. Biochemistry (2018) 57, 5616-5628.

Curieux, motivé et organisé, le candidat doit avoir une formation en biochimie ou biologie moléculaire ou biologie cellulaire et s'intéresser fortement au travail expérimental.