Développement d’antimicrobiens à large spectre, inhibiteurs des enzymes impliquées dans la biosynthèse des lipides membranaires

Le développement de la résistance aux antibiotiques et aux antiparasitaires actuels constitue un véritable enjeu de santé publique. La multi-résistance est particulièrement préoccupante chez les bactéries à Gram négatif isolées des infections nosocomiales telles P. aeruginosa, les entérobactéries (E. coli, K. pneumoniae) et également chez des entérobactéries hautement virulentes telles que Y. pestis, agent de la peste. La diminution d’efficacité des traitements antipaludiques représente également un problème de santé publique. P. falciparum, l’espèce la plus virulente, est à l’origine de la plupart des décès dus au paludisme. Par conséquent, il y a urgence à identifier et développer de nouveaux traitements efficaces ciblant de nouveaux processus biologiques vitaux non ciblés par les agents anti-infectieux actuels pour éviter les résistances croisées. Le métabolisme des lipides membranaires est l’un d’eux car indispensable au maintien de l’intégrité cellulaire. Ainsi, bloquer le bon fonctionnement des enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides membranaires est une voie thérapeutique prometteuse. Les enzymes FabZ et FabI sont particulièrement intéressantes car (i) pas ou très peu exprimées chez l’homme, (ii) retrouvées chez P. aeruginosa, les entérobactéries et P. falciparum, pathogènes que nous ciblons plus particulièrement dans ce projet.

L’objectif de cette thèse est la synthèse et l’étude d’inhibiteurs sélectifs des enzymes FabZ et/ou FabI qui sont impliquées dans le métabolisme des lipides membranaires de ces pathogènes. Ces travaux feront l’objet d’une collaboration entre l’équipe AGIR, l’équipe LBHE (Laboratoire de la barrière hémato-encéphalique, Université d’artois, UR 2465, Lens) et trois équipes de l’Institut de Recherche Biomédicale des Armées (Unité de Développements Analytiques et Bioanalyse, Brétigny sur Orge, Unité de Bactériologie et Unité Parasitologie et entomologie, Département de microbiologie et de maladies infectieuses, IRBA / VITROME, Aix-Marseille). Dans le cadre de ce projet, une collaboration entre 5 équipes, permettra la synthèse et l’étude d’inhibiteurs de FabZ et/ou de FabI qui sont deux enzymes essentielles, non retrouvées chez l’homme, impliquées dans la biosynthèse des lipides membranaires microbiens.

La plus grande partie du travail de thèse du (de la) doctorant-e visera à la synthèse et l’étude des inhibiteurs des enzymes visées et la mesure in silico de leurs propriétés physico-chimiques. Il (elle) participera plus particulièrement à :

- la conception, la synthèse et l’analyse structurale des dérivés hétérocycliques,

- la détermination des propriétés physico-chimiques in silico et/ou expérimentales des composés synthétisés,

- l’étude in vitro des propriétés bactériostatiques et/ou bactéricides des composés synthétisés,

- l’évaluation de la toxicité des molécules les plus actives.

Le laboratoire AGIR (AGents Infectieux, Résistance et chimiothérapie) est une des équipes de recherche de l'Université de Picardie Jules Verne. L’objectif de recherche de l’équipe AGIR est d’appréhender différentes problématiques infectieuses en santé humaine par une approche globale et transdisciplinaire. Le laboratoire AGIR s’intéresse à la conception, la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux anti-infectieux capables de combattre les phénomènes de résistance. La lutte contre les phénomènes de résistance constitue l'un des enjeux majeurs de l'antibiothérapie moderne. L'équipe regroupe des compétences en chimie de synthèse, physicochimie, modélisation moléculaire, microbiologie, pharmacocinétique, développement de modèles cellulaires et animaux (modèles murins d’infections pulmonaires à mycobactéries), de l’épidémiologie et de la recherche clinique Nous étudierons plus particulièrement les agents infectieux : BK virus, Plasmodium, bactéries ESKAPE, mycobactéries.

Le ou la candidat(e)e doit être ressortissant d'un pays européen.

Le candidat(e) de formation chimiste organicien devra avoir une expérience en synthèse hétérocyclique et être capable de travailler à l'interface chimie-biologie. 

Le profil du candidat(e) recherché(e) est de type ingénieur chimiste ou universitaire avec un très bon dossier universitaire.

Le travail de thèse sera consacré à la synthèse, la caractérisation et l'évaluation in vitro des antimicrobiens à large spectre interagissant avec le métabolisme lipidique membranaire.