Modulateurs immunitaires innovants et vaccins peptidiques : une nouvelle approche thérapeutique contre le cancer du Poumon // Innovative immune modulators and peptide vaccines: A new therapeutic approach for Lung cancer

En 2011 et 2013, nous avons démontré que la présentation antigénique est équivalente, que le peptide précurseur soit exprimé au sein d'un intron ou d'un exon, et est soutenue par ce que l'on a appelé « les produits de traduction précoces ou (PTPs) » qui sont dans une large mesure générés avant l'épissage des ARNm, donnant lieu à la production de peptides conventionnels et non conventionnels. L'épissage s'effectue dans la cellule grâce au spliceosome, un complexe macromoléculaire impliqué dans l'élimination des introns des ARNm précurseurs. Il est une cible émergente importante pour la thérapie du cancer qui n'a été découverte que récemment et qui doit encore être exploitée de manière significative. Plusieurs inhibiteurs du spliceosome sont bien connus, notamment le pladienolide B, l'isoginkgetine (ISO) et la madrasine. Récemment, il a été montré que certains inhibiteurs d'histones deacetylases (HDACs), tels que l'acide hydroxamique de subéroylanilide (SAHA) ont la capacité aussi d'inhiber la formation du spliceosome. Dans une tentative de définir plus précisément la voie des PTPs, nous avons récemment rapporté pour la première fois qu'une prodrogue phosphate de l'ISO appelée IP2 agit au niveau de l'étape de production des PTPs, en agissant comme un agent immunomodulateur augmentant la présentation d'antigènes dérivés des PTPs dans les cellules cancéreuses in vitro et inhibe la croissance tumorale in vivo beaucoup plus efficacement que l'ISO. Afin de confirmer que le spliceosome est une cible pertinente en immuno-oncologie pouvant induire une réponse immunitaire sélective contre le cancer, nos futurs travaux tentent de montrer que d'autres inhibiteurs du spliceosome peuvent agir de même. Sur la base des résultats prometteurs obtenus avec les inhibiteurs de spliceosome étudiés (ISO et IP2), et partant de l'hypothèse que le spliceosome constitue une cible thérapeutique clé pour induire une réponse immunitaire spécifique contre le cancer, nous avons consacré ces deux dernières années à étudier une molécule structurée de manière similaire à la madrasine. Cette molécule s'est révélée être un inhibiteur de la tubuline et un anti-HDAC. Certains inhibiteurs d'HDAC, tels que SAHA, ont également démontré leur capacité à inhiber la formation du spliceosome. Nous avons donc évalué notre nouveau dérivé également inhibiteur de la tubuline et anti-HDAC, pour ses propriétés inhibitrices du spliceosome et immunomodulatrice. Nos récents travaux ont révélé que cette molécule, baptisée QAPHA, induit une réponse immunitaire cytotoxique CD4+ contre le cancer du poumon, accompagnée d'une mémoire immunitaire dans un modèle murin. Par ailleurs, QAPHA agit simultanément sur l'inhibition du spliceosome, des complexes HDAC et de la tubuline, renforçant ainsi son potentiel en tant qu'agent thérapeutique multifonctionnel dans le traitement du cancer du poumon. De plus et en parallèle à ce travail un autre objectif clé de notre équipe est de démontrer que les néoantigènes produits par les cellules cancéreuses peuvent constituer une base prometteuse pour la création de vaccins peptidiques. Nos résultats préliminaires révèlent que certains de ces néoantigènes, issus de l'immunopeptidome de biopsies coliques, sont capables d'induire la prolifération de lymphocytes T CD8 à partir de sang de patients atteints de cancer du poumon. Nous avons donc en notre possession une molécule capable d'induire une régression tumorale du cancer du poumon in vivo et identifié des peptides capables de stimuler la prolifération des lymphocytes T CD8 après incubation avec du sang de patients.
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In 2011 and 2013, we demonstrated that antigen presentation is equivalent whether the precursor peptide is expressed within an intron or an exon and is supported by what we termed 'Pioneer Translation Products (PTPs),' which are largely generated before mRNA splicing. These PTPs give rise to both conventional and unconventional peptides. Splicing occurs in the cell via the spliceosome, a macromolecular complex responsible for removing introns from precursor mRNAs. The spliceosome has recently emerged as a significant target for cancer therapy, though it remains underexplored. Several spliceosome inhibitors are well-known, including pladienolide B, isoginkgetin (ISO), and madrasin. Recently, it was shown that certain histone deacetylase (HDAC) inhibitors, such as suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), also have the capacity to inhibit spliceosome formation.

In an effort to further define the PTP pathway, we recently reported for the first time that a phosphate prodrug of ISO, called IP2, acts at the stage of PTP production. IP2 functions as an immunomodulatory agent, enhancing the presentation of PTP-derived antigens in cancer cells in vitro and inhibiting tumor growth in vivo much more effectively than ISO. To confirm that the spliceosome is a relevant immuno-oncology target capable of inducing a selective immune response against cancer, our future work aims to show that other spliceosome inhibitors can act similarly.

Building on the promising results obtained with spliceosome inhibitors such as ISO and IP2, and based on the hypothesis that the spliceosome represents a key therapeutic target for inducing a specific immune response against cancer, we have dedicated the past two years to studying a molecule structurally similar to madrasin. This molecule has proven to be both a tubulin inhibitor and an HDAC inhibitor. Certain HDAC inhibitors, such as SAHA, have also demonstrated the ability to inhibit spliceosome formation. We evaluated our new derivative, which also inhibits tubulin and acts as an anti-HDAC, for its spliceosome-inhibitory and immunomodulatory properties.

Our recent studies revealed that this molecule, named QAPHA, induces a CD4+ cytotoxic immune response against lung cancer, accompanied by immune memory in a murine model. Furthermore, QAPHA simultaneously targets the spliceosome, HDAC complexes, and tubulin, enhancing its potential as a multifunctional therapeutic agent for lung cancer treatment.

In parallel, another key objective of our team is to demonstrate that neoantigens produced by cancer cells could serve as a promising basis for developing peptide vaccines. Our preliminary results reveal that certain neoantigens, identified from the immunopeptidome of colonic biopsy samples, can induce CD8+ T cell proliferation from the blood of lung cancer patients. We now have a molecule capable of inducing lung cancer regression in vivo and have identified peptides that stimulate CD8+ T cell proliferation after incubation with patient blood.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrats ED : Programme blanc GS-LSaH

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

582 Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé

Nous recherchons un(e) étudiant(e) qui aura toutes les compétences de base en immunologie requises pour mener à bien ce projet. L'étudiant devra particulièrement connaitre les mécanismes de réponse immunitaire anti-tumorale, de résistance et de contrôle de la réponse immunitaire anti-tumorale.
We are looking for a student who will have all the basic immunology skills required to complete this project. The student will have to know particularly the anti-tumor immune responses mechanisms, the different mechanism of resistance and the different mechanism of control of the anti-tumoral immune responses.