Remodelage de la paroi cellulaire par le nucléotide cyclique di-AMPc en réponse aux stress environnementaux de l'intestin chez Clostridioides difficile // Cell-wall remodeling by the cyclic nucleotide c-di-AMP in response to environmental gut stresses in

Clostridioides difficile est la principale cause de diarrhées nosocomiales chez les adultes dans les pays industrialisés. De plus, son impact dans les établissements de santé est considérable en termes de mortalité, de morbidité et de coûts. Un impératif actuel est de trouver des traitements alternatifs pour lutter contre les infections à C. difficile (ICD) car les thérapies actuelles sont inadéquates. L'élucidation des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la pathogenèse et la colonisation des ICD est donc cruciale pour développer de nouvelles thérapies préventives et curatives.
Les nucléotides cycliques sont des seconds messagers utilisés dans la transduction des signaux qui régulent des activités vitales chez les bactéries et les eucaryotes. Parmi ces molécules, le di-adénosine monophosphate cyclique (di-AMPc), récemment identifié, joue des rôles divers et essentiels dans une variété de pathogènes à Gram positif et la voie de signalisation du di-AMPc est devenue une cible attrayante pour le développement de thérapies antimicrobiennes. Notre laboratoire a récemment démontré que la production de di-AMPc est essentielle chez C. difficile car elle contrôle l'import de potassium. La production de di-AMPc par C. difficile contribue également à l'homéostasie de la paroi cellulaire tandis que sa dégradation est nécessaire à l'osmotolérance et à la résistance aux détergents et aux sels biliaires. De plus, une analyse transcriptomique globale a révélé que l'expression de plusieurs gènes impliquées dans l'homéostasie de la paroi cellulaire est fortement induite dans des cellules produisant de fortes concentrations de di-AMPc. Ainsi, l'objectif de ce projet est de définir comment le di-AMPc modifie la structure de la paroi cellulaire et du peptidoglycane pour permettre à C. difficile de mieux résister aux stress rencontrés dans l'intestin de l'hôte. Nous chercherons notamment à déterminer l'impact des protéines d'intérêt sur le remodelage de la paroi et les conséquences sur la résistance à divers stress environnementaux. Les mécanismes moléculaires par lesquels le di-AMPc contrôle l'expression des gènes correspondants seront également étudiés.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Clostridioides difficile is the leading cause of nosocomial diarrhea in adults in industrialized countries. Moreover, its impact in health care settings is considerable in terms of mortality, morbidity and costs. A current imperative is to find alternative treatments for C. difficile infections (CDI) as current therapies are inadequate. The elucidation of the molecular mechanisms underlying CDI pathogenesis and colonization is therefore crucial in order to develop novel preventive and curative therapies.
Cyclic nucleotides are second messengers used in the transduction of signals that regulate vital activities in bacteria and eukaryotes. Among these molecules, the recently identified cyclic di-adenosine monophosphate (c-di-AMP) plays diverse and essential roles in a variety of Gram-positive pathogens and the c-di-AMP signaling pathway has become an attractive target for the development of antimicrobial therapies. Our laboratory has recently demonstrated that c-di-AMP production is essential in C. difficile as it controls potassium import. The production of c-di-AMP by C. difficile also contributes to cell wall homeostasis, while its degradation is necessary for osmotolerance and resistance to detergents and bile salts. In addition, a global transcriptomic analysis revealed that the expression of several genes involved in cell wall homeostasis is strongly induced in cells producing high concentrations of c-di-AMP. The aim of this project is therefore to define how c-di-AMP changes the structure of the cell wall and peptidoglycan to enable C. difficile to better withstand the stresses encountered in the host gut. In particular, we will seek to determine the impact of the proteins of interest on cell-wall remodeling and the consequences for resistance to various environmental stresses. The molecular mechanisms by which c-di-AMP controls the expression of the corresponding genes will also be studied.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : http://www.i2bc.paris-saclay.fr/

Contrats ED : Programme blanc GS-LSaH

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

577 Structure et Dynamique des Systèmes Vivants

Nous sommes à la recherche de candidats enthousiastes, motivés et rigoureux, possédant une solide formation en microbiologie, génétique et biologie moléculaire, de l'expérience préalable en recherche fondamentale et avec un attrait prononcé pour les bactéries pathogènes humaines. Une expérience dans la manipulation des bactéries anaérobies strictes n'est pas obligatoire mais serait un plus. De bonnes compétences de communication en anglais sont requises.
We are seeking enthusiastic, self-motivated and rigorous candidates with a strong background in microbiology, genetics and molecular biology, a previous experience in basic research and a pronounced interest for human pathogenic bacteria. Experience with manipulation of strict anaerobic bacteria is not mandatory but would be a plus. Good communication skills in English is required.