Effet thérapeutique de NUPR1 dans le contexte de l'Insuffisance Rénale Aiguë chez la souris // Therapeutic effect of NUPR1 in Acute Kidney Injury in mice

L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est caractérisée par un déclin soudain et rapide de la fonction rénale, qui survient chez 10 % des patients hospitalisés. L'IRA a longtemps été considérée comme un processus entièrement réversible au cours duquel les cellules épithéliales tubulaires survivantes prolifèrent pour rétablir une structure et une fonction rénales normales en quelques jours ou semaines. Cependant, des études récentes indiquent que l'IRA constitue un facteur de risque majeur pour le développement d'une maladie rénale chronique (MRC). La MRC a atteint des proportions épidémiques, puisque 10 à 14% de la population adulte est touchée. L'un des principaux défis des néphrologues aujourd'hui est donc de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu lors des premiers stades de l'IRA et de son évolution vers la MRC afin de mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques. En effet, il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour l'IRA.
La dérégulation du cycle cellulaire a été identifiée à la fois comme l'une des caractéristiques et l'un des mécanismes clés de l'IRA. Une augmentation de la prolifération cellulaire est observée en même temps qu'un arrêt du cycle cellulaire en G2/M. Le premier est nécessaire pour restaurer l'épithélium tubulaire. Le second a été décrit comme jouant à la fois le rôle de 'bad cop', favorisant la fibrose rénale à des stades tardifs, et de 'good cop', en protégeant les cellules contre les conséquences désastreuses de l'entrée en division avec un ADN endommagé ou des ressources bioénergétiques insuffisantes. Nous avons récemment identifié Nupr1 (Nuclear Protein 1) comme l'un des gènes les plus induits dans le rein pendant l'IRA. Nous avons montré que Nurp1 confère une protection épithéliale dans un modèle murin d'IRA, en limitant la prolifération cellulaire et la consommation excessive d'énergie.
Dans ce contexte, l'objectif de notre étude est de caractériser les conséquences de la surexpression et/ou l'administration de Nupr1 lors de l'IRA. Nous avons pour cela développé :
- un modèle de souris génétiquement modifiée chez qui NupR1 est surexprimé spécifiquement dans le tubule proximal de façon inductible par la doxycycline;
- une protéine Nupr1 recombinante. Nous avons déjà montré que son injection par voie intra-veineuse permet d'obtenir sa localisation dans les cellules du tubule proximal.
Nous testerons les conséquences de la surexpression et de l'injection de Nupr1 chez la souris, dans un modèle d'IRA consécutive à une ischémie-reperfusion. Les atteintes ischémiques sont en effet une cause fréquente d'IRA chez l'Homme, en particulier lors de la transplantation rénale. Les techniques utilisées seront :
- mesure du DFG (débit de filtration glomérulaire);
- histologie et immunomarquages
- RT-qPCR
Nous sommes convaincus que notre projet peut permettre la mise au point d'une nouvelle stratégie thérapeutique contre l'IRA.
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Acute Kidney Injury (AKI) is characterized by a sudden and rapid decline in renal function, occurring in 10% of hospitalized patients. AKI has long been considered a fully reversible process, during which surviving tubular epithelial cells proliferate to restore normal renal structure and function within days or weeks. However, recent studies indicate that AKI is a major risk factor for the development of chronic kidney disease (CKD). CKD has reached epidemic proportions, affecting 10-14% of the adult population. One of the main challenges facing nephrologists today is to better understand the mechanisms involved in the early stages of AKI and its progression to CKD, in order to develop new therapeutic strategies. Indeed, there is currently no approved treatment for ARF.
Cell cycle dysregulation has been identified as both one of the key features and mechanisms of AKI. An increase in cell proliferation is observed at the same time as cell cycle arrest in G2/M. The former is necessary to restore the tubular epithelium. The latter has been described as playing both a 'bad cop', promoting late-stage renal fibrosis, and a 'good cop', protecting cells from the disastrous consequences of entering division with damaged DNA or insufficient bioenergetic resources. We recently identified Nupr1 (Nuclear Protein 1) as one of the most induced genes in the kidney during AKI. We have shown that Nurp1 confers epithelial protection in a mouse model of AKI, by limiting cell proliferation and excessive energy consumption.
In this context, the aim of our study is to characterize the consequences of Nupr1 overexpression during AKI. To this end, we have developed a genetically modified mouse model in which NupR1 is specifically overexpressed in the proximal tubule in a doxycycline-inducible manner.
We will test the consequences of Nupr1 overexpression in mice, in a model of AKI following ischemia-reperfusion. Ischemic damage is a frequent cause of AKI in humans, particularly after kidney transplantation. The techniques used will be:
- GFR (glomerular filtration rate) measurement;
- histology and immunostaining
- RT-qPCR
We are convinced that our project could lead to the development of a new therapeutic strategy for AKI.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : http://corakid.com

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Sorbonne Université SIM (Sciences, Ingénierie, Médecine)

394 Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

Candidate pressentie : Katharina Dos Santos - katharina.dos-santos@etu.sorbonne-universite.fr
Known candidate: Katharina Dos Santos - katharina.dos-santos@etu.sorbonne-universite.fr