Modélisation mathématique et numérique de la croissance des gliomes basée sur des données in vitro et in vivoe tumorale

Contexte et description du sujet :

Les gliomes représentent 80 % de toutes les tumeurs cérébrales malignes. Si la radiothérapie et la chimiothérapie restent les thérapies de choix, elles ne sont pas suffisamment efficaces pour éviter les récidives et entraînent plusieurs effets secondaires indésirables. Il est donc nécessaire d’améliorer les traitements. Depuis peu, le rôle du lactate en tant que substrat important pour soutenir la croissance tumorale fait consensus, suggérant que le contrôle de la production de lactate par la tumeur elle-même pourrait être une option thérapeutique efficace, en particulier en combinaison avec la chimiothérapie standard.  Le glutamate, neurotransmetteur stimulant la production de lactate, apparait également comme un métabolite essentiel. Le lactate et le glutamate peuvent être identifiés et quantifiés par MRSpectroscopie au moment de la réalisation d’images de la tumeur par IRM.

Ce projet de thèse s’inscrit dans la continuité d’une première thèse sur la modélisation de la croissance des gliomes [1], soutenue en novembre 2023 à La Rochelle université.  Un premier modèle gliome/ lactate avait alors été introduit et des simulations représentant plusieurs stratégies thérapeutiques effectuées (cf. [1], [2]). Les résultats étaient très encourageants. Néanmoins, faute de données (métaboliques et de tumeurs) réelles suffisantes, la calibration du modèle à des patients du CHU de Poitiers n’avait pu être effectuée que partiellement. De plus, ce premier modèle était limité : il ne prenait pas en compte les évolutions de concentration de glutamate, ni la localisation de la tumeur et sa diffusion anisotropique à l’intérieur du cerveau dont la géométrie est extrêmement complexe.

L’objectif de cette thèse est de produire un nouveau modèle mathématique d’équations aux dérivées partielles, qui imite autant que possible les évolutions et les interactions entre le gliome, le lactate et le glutamate dans le cerveau d’un patient malade, et qui prenne en compte de manière plus réaliste toutes les limitations précédemment citées. Ce modèle devra ensuite être validé mathématiquement et numériquement. Il permettra alors d’envisager une approche différente des traitements pour des patients atteints de gliome, utilisant la complémentarité entre les simulations numériques et des données cliniques des patients. Le but final étant de prédire l’évolution du gliome suivant différentes thérapies et protocoles d'administration, et de déterminer à l’avance les meilleurs traitements et dosages correspondant à chaque patient. 

La première partie de la thèse consistera à interagir avec les collègues biologistes (laboratoire IBGC et CHU de Poitiers) afin d’écrire le modèle couplé gliome/ lactate / glutamate. Il faudra ensuite effectuer l’analyse mathématique du modèle, afin de valider le caractère bien posé des équations, ainsi que l’analyse numérique des schémas qui seront utilisés lors des simulations (consistance, stabilité…).

La deuxième partie de la thèse consistera à l’identification des paramètres du modèle (calibration) à l’aide de données réelles. Elle se déroulera en deux étapes :

• La calibration du modèle sera tout d’abord effectuée sur des modèles simplifiés, grâce à des données in vitro d’échanges entre neurones et gliomes, puis sur un modèle d’animal porteur d’un gliome (fournies par des collègues du laboratoire IBGC de l’université de Bordeaux). Cela permettra de s’affranchir des difficultés liées à la géométrie complexe du cerveau humain, et de disposer à la fois de données « sans traitement » et « avec traitement » afin de pouvoir valider numériquement le modèle.
• Dans un second temps, le modèle sera calibré avec des données issues d’une cohorte de patients atteints d’un gliome (fournies par le CHU de Poitiers).  Aux difficultés liées à la géométrie du cerveau et à l’anisotropie de la diffusion de la tumeur, se rajoute le problème des temps de calculs très élevés lors des simulations. Pour y remédier nous envisageons d’utiliser des méthodes de réduction de modèles basées sur la POD (Proper Orthogonal Decomposition)

Références :

[1] H. Raad, Modélisation et contrôle optimal pour des modèles de croissance tumorale, thèse de La

Rochelle Université, 2023.

[2] H. Raad, C. Allery, L. Cherfils, C. Guillevin, A. Miranville, T. Sookiew, L. Pellerin, R. Guillevin,

Simulation of tumor density evolution upon chemotherapy alone or combined with a treatment to

reduce lactate levels, AIMS Mathematics, 9 (3): 5250-5268, 2024

Encadrants : Laurence Cherfils et Cyrille Allery (LaSIE, La Rochelle Université)

Collaborations : Cette thèse se fera en collaboration avec le laboratoire IBGC de l’université de Bordeaux, ainsi que le CHU de Poitiers.

Le Laboratoire des Sciences de l’Ingénieur pour l’Environnement (LaSIE), UMR - 7356 CNRS Université de La Rochelle, réunit un large spectre de compétences avec des approches intégrées depuis l’échelle atomique jusqu’au matériau, au bâti et son environnement à différentes échelles de temps et d’espace.
Il  établit un continuum du développement d’outils mathématiques aux applications et dépôts de brevets, en passant par des modèles et simulations numériques et expérimentales.

La personne recrutée sera rattachée à l'équipe M2N. L’objectif de cette équipe est de travailler sur les fondements mathématiques de la modélisation théorique et numérique en mécanique en général et les phénomènes de transfert en particulier.

- Le candidat devra être diplômé d’un master de mathématiques appliquées avec une spécialité EDP et Analyse Numérique. 

-Nécessité d'avoir de solides compétences en mathématiques, en modélisation numérique et en programmation.