Développement d'un dispositif microfluidique de culture d'un organe-sur-puce hépatique avec vascularisation artérielle, veineuse et lymphatique // Development of an hepatic organ-on chip with both venous and arterial vascularization and lymphatic

La recherche de nouveaux médicaments ou de protocoles thérapeutiques est aujourd'hui basée sur l'expérimentation animale, laquelle manque souvent de transposabilité humaine et est de plus en plus restreinte par des normes éthiques strictes.
Les organes-sur-puce (Organs-on-Chip, OoC) permettent de surmonter les limites des cultures cellulaires 2D en offrant des modèles 3D dynamiques qui intègrent éventuellement des stimuli mécaniques, essentiels pour des processus tels que l'angiogenèse. Les OoC permettent de proposer une offre alternative biologique plus fiable, mais peuvent également réduire les coûts et accélérer les phases de développement préclinique des médicaments.
Afin d'améliorer les modèles 3D in vitro et notamment de renforcer leur pertinence physiologique, il est essentiel d'optimiser la vascularisation des organes sur puce. Les organoïdes vasculaires, ou « Blood Vessel Organoids » (BVOs), produits à partir de cellules souches pluripotentes induites, offrent une source de réseau vasculaire quasi illimitée. En tant que modèle de bourgeonnement dans un environnement proangiogénique, les BVOs peuvent être utilisés pour vasculariser des puces microfluidiques mais également mimer les compartiments artériels et veineux.
Dans ce contexte, pour reproduire au mieux la réalité physiologique humaine, nous proposons de développer une puce vascularisée intégrant des canaux simulant les flux artériel et veineux, et une chambre centrale comportant un organoïde hépatique.
Compte tenu des dimensions des organes sur puce et des caractéristiques des veines/artères, ces travaux feront appel aux technologies de la microfluidique, qui offre un contrôle précis des microvolumes et des microenvironnements cellulaires, un faible coût et un fort potentiel de multiplexage.
Le travail proposé comporte plusieurs aspects, technologiques et biologiques :
- le développement de puces microfluidiques dédiées à la culture de ces différents organoïdes en interaction s'effectuera au C2N (UMR CNRS 9001)
- les cultures des organoïdes seront effectuées à l'Hôpital Paul Brousse (INSERM, UMRS‑MD 1197)
Dans un 2ème temps, un dispositif 3D comprenant 4 chambres sera étudié. L'objectif de cette 4ème chambre est de permettre la réalisation d'une circulation lymphatique et d'arriver à une vascularisation complète de l'organoïde, au plu près de l'organe réel.
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Research on new drugs or theraputic protocols is based on animal testing, which results are often not transposable to humans. Furthermore, ethic concerns tend to promote the 3R policies (Reduce, Refine and Replace) for animal testing.
Organs-on-Chips (OoC)

Organs-on-Chip (OoC) allow to overcome 2D cultures limits with new features introduced by 3D models like mechanical stimulus on organoid cultures, which are essentials to angiogenesis. OoC reprent then a more reliable alternative biologic offer, but can also reduce drugs development costs and accelerate drugs preclinic development phases.
Improving in-vitro 3D models and strengthening their physiologic relevance requires the optimization of their vascularization. Blood Vessel Organoids (BVO) are produced from induced pluripotent stem cells and provide a quasi unlimited vascular network source. As BVOs provide a sprouting model in a pro-angiogenic medium, they can be used to vascularize microfluidic chips but also mimic venousa nd arterial compartments.

Within this context, we propose for the PhD offer to develop a vascularized chip with both venous and arterial flows in lateral chambers and a central chamber integrating an hepatic organoid, closely mimicking the human physiologic reality.
Organoids and BVO dimensions dimensional requirements fulfilment can be reached using microfluidic technologies, which offer a precise control of microvolumes as well as cellular microenvironments, low cost and strong multiplexing potential.
The proposed work comprises several aspects, namely technologic and biologic:
- OoC dedicated microfluidic chips development will take place at C2N (UMR CNRS 9001)
- Organoid cultures will take place at Hôpital Paul Brousse (INSERM, UMRS‑MD 1197)
In a second phase of the project, a 3D device comprising 4 chambers will be developed. the objective of the 4th chamber is to allow lymphatic fluid circulation and to reach complete organoid vascularization, close as posible to the real organ.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrats ED : Programme blanc GS-SIS*Programme pour normalien ENS Paris-Saclay

Université Paris-Saclay GS Sciences de l'ingénierie et des systèmes

575 Electrical, Optical, Bio-physics and Engineering

Le projet est fortement interdisciplinaire. Le profil recherché est celui d'un(e) étudiant(e) avec un esprit ouvert et un intérêt marqué pour les sciences à l'interface. Les Masters étant des formations spécialisées, plusieurs spécialisations sont susceptibles de couvrir une part des prérequis pour ce travail de thèse. Les profils attendus sont : M2 dans les domaines de la physique, (micro-nano)électronique ou ingénierie biologique/chimique.
The project is highly interdisciplinary and will require an open mind student, with interest for edge sciences. As Masters are quite specialized, many profiles can be in agreement. The requested profile is: a M2 with a physics, electrical or biologic/chemical engineering profile.