Inhibition et rôle cellulaire de moteurs cibles contre le cancer // Inhibition and cellular roles of molecular motors targets in tumorigenesis

Le moteur moléculaire Myo10 régule à la fois la motilité cellulaire, indispensable pour les métastases tumorales et leur prolifération. Il est sur-exprimé dans de nombreux carcinomes de façon corrélée avec leur capacité métastatique. Cette myosine joue un rôle unique dans l'initiation et l'élongation des filopodes [1,2,3]. Ces protrusions membranaires formées par la polymérisation de filaments d'actine interviennent dans la motilité cellulaire incluant les fonctions de migration, d'adhésion et d'invasion [2]. En conséquence, Myo10 est impliquée dans diverses fonctions biologiques, et ce, dans une pluralité de types cellulaires. Myo10 intervient dans la phagocytose assurée macrophages, dans la croissance axonales des neurones, dans l'adhésion intercellulaire épithéliale et endothéliale, dans la formation des podosomes des ostéoclastes, dans le positionnement des fuseaux aux pôles dans la méiose et la mitose, ou encore dans la migration des mélanocytes et des cellules de la crête neurale [3]. Myo10 joue des rôles multiples dans la biologie du cancer, et plus encore dans ses formes invasives et métastatiques. L'importance de Myo10 dans une variété de cancer a, maintes fois, été mise en exergue et la Myo10 joue alors un rôle clé au niveau des invadopodes.
La surexpression de Myo10 entraîne des cancers du sein plus agressifs et plus enclins à donner lieu à des métastases [4, 5]. Dans les formes cliniques de carcinomes du sein, qui sont des cancers très invasifs avec un pronostic peu favorable pour le patient, Myo10 est surexprimé de façon prédominante aux invadopodes et cette surexpression est corrélée avec la présence de mutation de TP53 [5]. Myo10 est également largement exprimée dans les adénocarcinomes pulmonaires dont il favorise les métastases [6]. Enfin, des études ont montré chez des souris « Myo10 knockout (Myo10KO) », que la migration des mélanoblastes est inhibée ainsi que la formation des longues protrusions par absence de transport de VASP (pour vasodilator-stimulated phosphoprotein) aux extrémités des cellules migratrices [10].
L'équipe Motilité structurale a identifié la lamellipodine (Lpd) comme un partenaire direct de Myo10. Cette protéine est également directement impliquée dans la migration en stabilisant les protubérances membranaires [11]. La Lpd permet le recrutement de VASP et initie ainsi la formation des filopodes en se liant directement aux filaments d'actine et en favorisant l'activité polymérase de VASP [12]. Le rôle de ce partenaire dans l'initiation des filopodes et des invadopodes reste à déterminer.
Au cours de cette thèse, l'étudiant approfondira la caractérisation biochimique et structurale du complexe Myo10-Lpd et étudiera le rôle cellulaire de cette interaction, notamment pour la formation et la stabilité des filopodes et la prolifération et la migration des cellules tumorales, notamment les glioblastomes qui s'enrichissent en Myo10 suite à une radiothérapie. Ce travail sera prolongé par une collaboration avec l'équipe d'Antoine Jégou consistant à étudier le mécanisme permettant à Myo10 et à ses partenaires de contrôler la polymérisation et l'assemblage de filaments d'actine en faisceaux parallèles et à étudier les conséquences de la liaison à Lpd et Vasp dans l'organisation des filaments d'actine. Une deuxième partie du sujet de thèse consistera à étudier des inhibiteurs spécifiques de Myo10 en co-cristallisant le domaine moteur et des inhibiteurs, en collaboration avec l'équipe de Catherine Guillou. L'expertise acquise dans l'inhibition des moteurs moléculaires comme nouvelle piste pour de nombreuses maladies humaines place le laboratoire dans une place unique pour exploiter et développer des approches d'apprentissage profond afin d'orienter la recherche d'inhibiteurs spécifiques et de valider leur intérêt dans le contexte de la tumorigenèse.
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Myo10 is a molecular motor that regulates both cell motility, essential for tumor metastasis and their proliferation. It is overexpressed in many carcinomas in a manner correlated with their metastatic capacity. This myosin plays a unique role in the initiation and elongation of filopodia [1,2,3]. These membrane protrusions formed by the polymerization of actin filaments are involved in cell motility including the functions of migration, adhesion and invasion [2]. Consequently, Myo10 is involved in various biological functions in a plurality of cell types. Myo10 is involved in ensured macrophage phagocytosis, in the axonal growth of neurons, in epithelial and endothelial intercellular adhesion, in the formation of osteoclast podosomes, in the positioning of spindles at the poles in meiosis and mitosis, or even in the migration of melanocytes and neural crest cells [3]. Myo10 plays multiple roles in the biology of cancer, and even more so in its invasive and metastatic forms. The importance of Myo10 in a variety of cancers has repeatedly been highlighted and Myo10 plays a key role in invadopodia.
Overexpression of Myo10 results in breast cancers that are more aggressive and more prone to metastasis [4, 5]. This overexpression directly promotes the formation of invadopodia [4]. In clinical forms of breast carcinomas, which are very invasive cancers with a poor prognosis for the patient, Myo10 is predominantly overexpressed in invadopodia and this overexpression is correlated with the presence of TP53 mutation [5]. Myo10 is also widely expressed in lung adenocarcinomas where it promotes metastasis [6]. Finally, studies have shown in “Myo10 knockout (Myo10KO)” mice that the migration of melanoblasts is inhibited as well as the formation of long protrusions due to the absence of transport of VASP (for vasodilator-stimulated phosphoprotein) to the ends of the migrating cells [10].
The Structural Motility team identified lamellipodin (Lpd) as a direct partner of Myo10. This protein is also directly involved in migration by stabilizing membrane protrusions [11]. Lpd allows the recruitment of VASP and thus initiates the formation of filopodia by directly binding to actin filaments and promoting the polymerase activity of VASP [12]. The role of this partner in the initiation of filopodia and invadopodia remains to be determined.
During this thesis, the student will deepen the biochemical and structural characterization of the Myo10-Lpd complex and will study the cellular role of this interaction, particularly for the formation and stability of filopodia, but also for the proliferation and migration of tumor cells, in particular glioblastomas which are enriched in Myo10 following radiotherapy. Other partners of Myo10 are also currently being validated. This work will be extended by a collaboration with Antoine Jégou's team consisting of studying the mechanism allowing Myo10 and its partners to control the polymerization and assembly of actin filaments in parallel bundles and in order to study the consequences of binding to Lpd and Vasp in the organization of actin filaments. A second part of the thesis subject will consist of studying specific inhibitors of Myo10 by co-crystallizing the motor domain and inhibitors, in collaboration with Catherine Guillou's team. The expertise acquired in the inhibition of molecular motors as new lead for a number of human diseases places the lab in a unique place to take advantage and develop deep learning approaches towards guiding the search for specific inhibitors and to validate their interest in the context of tumorigenesis.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Institut Curie - PSL

515 Complexité du vivant

Étudiant intéressé par la biologie structurale et intéressé par la compréhension des mécanismes moléculaires dans un contexte de biologie cellulaire et de thérapie, un profil de chimiste ou de pharmacien serait un atout supplémentaire pour le projet.
Student interested in structural biology interested in understanding molecular mechanisms in a context of cell biology and therapy, chemist or pharmacist profile would be an additional asset for the project