La phospholipase D2 EXOsomale comme biomarqueur PREDictif d’efficacité de la chimiothérapie dans le cancer de la prostate (EXOPRED)

Hébergé dans des locaux modernes récemment construits ou rénovés sur le site « LyonTech-La Doua » mais aussi «Rockefeller », et dotés d’équipements de pointe, l’Institut de Chimie et de Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (ICBMS) est supporté par 4 tutelles académiques (l’Université Claude Bernard Lyon1, le CNRS, l’Ecole Supérieure de Chimie CPE-Lyon et l’INSA-Lyon).

Des activités déclinées selon 4 AXES

La Chimie vers l’environnement

impliquant la valorisation de la biomasse (oses, lignine,…), du CO2, la mise au point de réactions de voies de synthèse avec économie d’atomes ou d’étapes.

Les méthodologies de synthèse 

impliquant catalyse (organométallique, organocatalyse), chimie du fluor, modélisation... tournée vers l’obtention de molécules à haute valeur ajoutée.

La Chimie à l’interface avec le vivant

regroupant de nombreux domaines d’expertise depuis la chimie médicinale, imagerie médicale, études des processus biochimiques, chimie prébiotique,…) jusqu’à la synthèse additive en lien avec la biologie (plateforme 3dFAB).

La Biochimie et la biologie moléculaire  

et plus précisément la compréhension des mécanismes moléculaires et les interactions entre molécules et les différents composants cellulaires.

Des équipes et partenaires investis

12 équipes travaillent en étroite concertation et bénéficient du soutien des fonctions « support » mais aussi de 2 centres communs de soutien à la recherche (RMN et Spectrométrie de Masse) et d’une chimiothèque.

Au cours de la période 2014-2019, la production scientifique s’est traduite par la publication de près de 600 articles et la soutenance de 73 thèses. Les membres de l’unité sont par ailleurs impliqués dans les enseignements de l’Université de Lyon, en particulier ceux du Master de chimie et du Master de biochimie et l’unité accueille chaque année de nombreux stagiaires (DUT, L3, élèves ingénieurs, M1, M2)

Nos équipes ont construit des liens forts et pérennes avec de nombreuses équipes universitaires de par le monde (Chine, Japon, Etats-Unis, Allemagne, Grande-Bretagne, Italie,…) et l’une d’elles est également partie prenante d’un Laboratoire International (IRP) situé à Madagascar.

L’ICBMS a développé des relations fortes avec plus de 35 partenaires industriels, concrétisées par de nombreux contrats, dépôts de brevet (21 pour les dernières cinq années) et l’accueil de doctorants sous contrat privé. En 2019, ces liens étroits ont conduit à la création de deux Laboratoire Commun de Recherche avec les sociétés Michelin (impliquant le laboratoire CP2M et l’équipe de modélisation ITEMM de l’ICBMS) et SARTORIUS (impliquant la plateforme 3d.FAB).

Enfin, les travaux de l’unité ont abouti à la création de plusieurs start-ups, dans le domaine de la santé (Mablink, SeabeLife, Healshape, 3DEUS Dynamics) ou le captage du CO2 et l’extraction de métaux stratégiques (Mecaware).

Le cancer de la prostate (CaP), représente la 2^ème cause de mortalité par cancer chez l’homme et la première au-delà de 65 ans. Il métastase dans 90% en un seul site, l’os, à ce stade, la survie à 5 ans chute à 25%. Les patients CaP métastatiques reçoivent une chimiothérapie à base de taxanes (docétaxel et/ou cabazitaxel) qui au départ est bénéfique et améliore leur survie. Malheureusement, ces patients développent avec le temps une résistance à un ou plusieurs taxanes. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués est nécessaire si l’on souhaite prévenir et corriger les phénomènes de résistance à la chimiothérapie. 

Les exosomes sont des vésicules extracellulaires qui suscitent un intérêt croissant lié à leur capacité à transférer du contenu biologique entre cellules. Ils représentent ainsi un mode de communication alternatif et versatile, qui ouvre la porte à de nouveaux concepts et opportunités tant biologiques que thérapeutiques. Les exosomes participent dans le dialogue établi entre la cellule tumorale prostatique et l’ostéoblaste au sein du microenvironnement osseux. Ce dialogue est essentiel dans l’apparition et le développement de la métastase osseuse dans le CaP.

La phospholipase D (PLD), enzyme membranaire très conservée, hydrolyse la phosphatidylcholine, pour générer de la choline et de l’acide phosphatidique. Notre équipe a récemment démontré l’implication des isoformes PLD1 et PLD2 dans la progression tumorale des différents modèles cellulaires de CaP (Borel et al, 2020a). Nous avons également mis en évidence pour la première fois la présence de la PLD2 dans des exosomes issus des lignées cellulaires prostatiques métastatiques C4-2B et PC-3 ( Borel et al, 2020b). La présence de la PLD2 dans ces exosomes déterminerait leur capacité à activer la différenciation et la minéralisation de plusieurs modèles ostéoblastiques. En résumé, nous avons démontré l’implication de la PLD2 exosomale dans le dialogue entre la cellule tumorale prostatique et l’ostéoblaste au sein de la niche métastatique osseuse. 

But du projet : Le projet EXOPRED explorera la capacité de la PLD2 exosomale à être un biomarqueur prédictif de l’efficacité de la chimiothérapie dans le CaP métastatique. 

Retombées attendues : Nous voulons déterminer si la présence ou non de la PLD2 dans les exosomes des cellules de CaP est corrélée à l’efficacité d’un traitement de chimiothérapie à base de taxanes et si son niveau d’expression dans ces exosomes peut prédire l’apparition des phénomènes de chimiorésistance.

Nous proposons un stage de 6 mois pour un étudiant en Master 2 Recherche Biochimie et Biologie Moléculaire ou équivalent, au sein du laboratoire MEM2 à l'unité ICBMS à Villeurbanne, Lyon. 

 Nous travaillons depuis plusiueurs années sur le rôle de la phospholipase D et des exosomes dans la physiopathologie du cancer de la prostate. Nous travaillons avec différentes modèles in cellulo, ex vivo et in vivo, ainsi que avec des echantillons issues des patients. Notre projet a une approche translationnelle, nous cherchons un candidat motivé, independent, avec des fortes connaissances en Biochimie et/ou Biologie cellulaire.

L'étudiant.e devra avoir réalisé une licence en Biochimie de préference ou en Biologie ainsi que être en train de réaliser un Master dans une des tématiques suivantes : Biochimie et Biologie Moléculaire, Biologie Cellulaire, Cancerologie, Cardiovasculaire, Métabolisme, ou similiare. Il est nécessaire que le stagiaire ait validé son Master 1 avec mention AB minimum.

Une experience de stage pendant le M1 ou L3 sera appréciable. Une experience dans les techniques classiques de Biochimie, Biologie Moléculaire ou Biologie Cellulaire sera appréciable (dosage de protéines, western blot, RT-PCR, dosages enzymatiques, culture cellulaire, etc) dans le cadre de projets antérieurs seront des avantages importants dans le processus de sélection.

L'étudiant pourra être amené à travailler avec des animaux (souris,rats) donc une essance avec les animaux est souhaitable.

La capacité à s’intégrer dans une équipe sera également un élément auquel nous porterons attention.