Thérapie génique pour les mutations du gène RYR1 // Gene therapy for RYR1 mutations

Le projet porte sur un développement innovant de thérapie génique à large spectre d'application. Le but est d'établir la preuve de concept in vivo du bénéfice d'une approche de thérapie génique pour des maladies neuromusculaires liées à des mutations du gène RYR1. RYR1 code pour le canal calcique musculaire responsable de la libération de calcium et de la contraction. Les mutations des patients sont identifiées par les généticiens du CHU-Grenoble Alpes (Centre expert national et Centre de référence maladies neuromusculaires) associés à l'équipe. De nombreuses mutations différentes sont identifiées chez les patients. Il n'existe aucun traitement actuellement pour ces pathologies. La thérapie génique par édition du génome grâce au système CRISPR/Cas9 est scientifiquement très pertinente mais économiquement complexe à mettre en œuvre car trop personnalisée. Nous avons donc développé une stratégie de thérapie génique originale pour les mutations dominantes du gène RYR1, généralisable à toutes les mutations dominantes, dont nous avons démontré l'efficacité dans un modèle de cellule musculaire de patients en culture. Il faut maintenant tester cette stratégie in vivo, dans un modèle murin, pour évaluer son efficacité et la délivrance des molécules thérapeutiques (la nucléase Cas9 et ses guides ARN) par voie systémique à tous les muscles d'un organisme. Le projet vise ainsi à optimiser la délivrance des outils d'édition génomique avec des nouveaux vecteurs viraux à tropisme musculaire, puis à montrer l'efficacité sur le fonctionnement musculaire chez la souris. Il mettra en œuvre des approches de bioinformatique, de biologie moléculaire, de biologie cellulaire, de virologie et de physiologie musculaire chez la souris.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

The project focuses on an innovative development of gene therapy with a broad range of applications. The goal is to establish the in vivo proof of concept of the benefit of a gene therapy approach for neuromuscular diseases related to mutations in the RYR1 gene. RYR1 codes for the muscle calcium channel responsible for calcium release and muscle contraction. The mutations in patients are identified by geneticists at the Grenoble Hospital (National Expert Center and Reference Center for Neuromuscular Diseases) in collaboration with the team. Numerous different mutations are identified in patients. There is currently no treatment for these conditions. Gene therapy through genome editing with CRISPR/Cas9 is scientifically very relevant but economically complex to implement because it is too personalized. Therefore, we have developed an original gene therapy strategy for dominant mutations of the RYR1 gene, which can be generalized to all dominant mutations, and we have demonstrated its efficacy in a muscle cell model from patient cultures. It is now necessary to test this strategy in vivo, in a mouse model, to assess its effectiveness and the delivery of therapeutic molecules (the Cas9 nuclease and its guides RNA) systemically to all muscles of the organism. The project thus aims to optimize the delivery of genome-editing tools with new viral vectors with muscle tropism, and then to demonstrate their efficiency on muscle function in mice. It involves bioinformatics, molecular biology, cellular biology, virology, and muscle physiology in mice.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral

Concours pour contrat doctoral

Université Grenoble Alpes

218 CSV- Chimie et Sciences du Vivant

La personne recrutée devra avoir des compétences en biologie moléculaire et biologie cellulaire. Elle devra avoir un fort attrait pour le développement thérapeutique, être curieuse et réaliser la veille bibliographique pour suivre les différents développements réalisés sur des pathologies voisines qui servent de modèles.
The candidate must have skills in molecular biology and cellular biology. He/she should have a strong interest in therapeutic development, be curious, and conduct bibliographic research to keep up with the various developments made on related diseases that serve as models.