Mise au point de formulations pour l'encapsulation de prodrogues théranostiques et évaluation de leurs effets thérapeutiques in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du pancréas. // Development of formulations for the encapsulation of theranostic pro

La radiothérapie est une technique de traitement dont bénéficieront 60 % des patients au cours de leur parcours de soins. Cette technique connaît, depuis quelques décennies, des évolutions exceptionnelles qui améliorent considérablement les chances de guérison des patients. Les avancées des dernières années portent sur des améliorations techniques telles que le dose sculpting, permettant une définition plus précise de la zone d'irradiation, ou encore l'imagerie embarquée, qui assure également un meilleur contrôle de la zone irradiée par observation récurrente voire instantanée de la tumeur, notamment grâce à des dispositifs comme les appareils de type IRM-Linac. D'autres percées physiques, actuellement en développement, concernent la radiothérapie FLASH ou la technique Minibeam, permettant d'induire une toxicité sur les cellules cancéreuses tout en limitant les effets sur les cellules saines.
Notre laboratoire se concentre sur des innovations relevant non pas de la physique, mais de la chimie et de la biologie. En effet, au cours des dernières années, nous avons développé un traitement radiosensibilisant à base d'oligonucléotides, nommé AsiNDA, qui permet de préserver les tissus sains tout en renforçant l'action cytotoxique ciblée sur les cellules cancéreuses par une action de leurre pour la réparation de l'ADN. Cette molécule a été testée en essais clinique de phase I et bénéficie du soutien de l'entreprise Valerio Therapeutics (anciennement Onxeo).
En collaboration avec des chimistes de l'Institut Curie, nous travaillons sur le développement d'une nouvelle classe de molécules, appelées radioswitches, qui sont des prodrogues activables par radiothérapie. Bien que le développement de ces composés en soit encore au stade in vitro, ils se révèlent particulièrement prometteurs, car ils pourraient révolutionner la radiothérapie de demain. Cette innovation permettrait de passer d'une radiothérapie actuelle, basée sur la génération d'espèces réactives de l'oxygène non ciblées, à une radiothérapie de nouvelle génération capable de déclencher des effets pharmacologiques locaux, sélectifs et persistants. Ces composés radioswitches sont conçus pour en faire un nouveau type de chimiothérapie dont l'action cytotoxique ne serait déclenchée qu'à l'endroit d'application de la radiothérapie. Depuis environ 2 à 4 ans, plusieurs approches de prodrogues activables par radiothérapie ont été décrites dans la littérature, mais leur efficacité d'activation demeure très limitée (inférieure à celle de la radiolyse de l'eau). Les radioswitches présentent une efficacité supérieure de plus de deux ordres de grandeur.
Ce projet de thèse sera mené en étroite collaboration avec les départements de chimie et de biologie de l'Institut Curie. Il s'inscrit dans le cadre du développement des radioswitches, en se concentrant sur la mise au point de formulations optimisées pour leur encapsulation dans divers types de nanoparticules, ainsi que sur l'évaluation biologique et la compréhension de leurs effets thérapeutiques in vitro et in vivo.
Plusieurs types de nanoparticules seront explorés, notamment polymériques, lipidiques et liposomales, et ciblant des récepteurs surexprimés dans différentes localisations tumorales. La distribution cellulaire, la stabilité et l'activation sous radiothérapie de ces prodrogues formulées seront évaluées in vitro dans un premier temps. Les effets cytotoxiques de cette approche thérapeutique seront décortiqués sur cultures cellulaires en 2D et 3D par l'utilisation de technique de biologie cellulaire et moléculaire. Une observation de biodistribution par imagerie IRM/TEP des formulations les plus prometteuses serra effectuée avant l'étude de l'effet thérapeutique et d'activation du système immunitaire dans un modèle syngénique orthotopique du cancer du pancréas chez la souris.
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Radiotherapy is a treatment modality that will benefit 60% of patients during their course of treatment. Over the last few decades, this technique has undergone exceptional development, considerably improving patients' chances of recovery. Advances in recent years have focused on technical improvements such as dose sculpting, enabling more precise definition of the irradiation zone, and on-board imaging, which also ensures better control of the irradiated zone through recurrent or even instantaneous observation of the tumour, thanks in particular to devices such as MRI-Linac. Other physical breakthroughs currently under development include FLASH radiotherapy and the Minibeam technique, which induces toxicity on cancer cells while limiting the effects on healthy cells.
Our laboratory focuses on innovations that are not based on physics, but on chemistry and biology. Over the past few years, we have developed an oligonucleotide-based radiosensitizing treatment called AsiDNA, which preserves healthy tissue while enhancing the cytotoxic action targeted at cancer cells by acting as a decoy for DNA repair. This molecule has been tested in Phase I clinical trials and is supported by Valerio Therapeutics (formerly Onxeo).
This thesis project will be carried out in close collaboration with the Institut Curie's chemistry and biology departments. It falls within the framework of the development of radioswitches, focusing on the development of optimized formulations for their encapsulation in various types of nanoparticles, as well as on the biological evaluation and understanding of their therapeutic effects in vitro and in vivo.
Several types of nanoparticles will be explored, including polymeric, lipidic and liposomal, and targeting receptors overexpressed in different tumor locations. The cellular distribution, stability and activation under radiotherapy of these formulated prodrugs will first be evaluated in vitro. The cytotoxic effects of this therapeutic approach will be elucidated in 2D and 3D cell cultures using cell biology and molecular biology techniques. The most promising formulations will be biodistributed using MRI/PET imaging, before their therapeutic effect and immune system activation are studied in a syngeneic orthotopic mouse model of pancreatic cancer.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Institut Curie - PSL

582 Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé

Les candidats doivent être titulaires d'un Master en biologie, biochimie ou formulation. Nous recherchons une personne motivée, passionnée par la résolution de défis techniques et scientifiques, dans le but de contribuer à des innovations majeures en matière de traitements médicaux, avec un fort intérêt pour les approches multidisciplinaires. La maîtrise de l'anglais et/ou du français à l'oral, ainsi qu'un excellent esprit d'équipe, sont indispensables. Ce projet offre d'excellentes opportunités pour développer des compétences en formulation, biologie cellulaire, physique des rayonnements et radiobiologie. Les candidats sont attendus comme étant hautement motivés pour tirer parti de cet environnement de recherche de premier plan et bénéficier d'un contexte de collaboration multiple.
Applicants should hold a Master's degree in biology, biochemistry or formulation. We are seeking a motivated individual with a passion for tackling technical and scientific challenges to potentially make breakthrough innovations in medical treatments, and with a strong interest in multidisciplinary approaches. Proficiency in English and/or French oral communication and a great team spirit are essential. This project offers excellent opportunities to develop skills in formulation, cell biology, radiation physics, and radiobiology. Candidates are expected to be highly motivated to take advantages to work in a leading research environment and to benefit from a multi-collaboration context.