Vieillir avec la mucoviscidose : étude de la sénescence au niveau pulmonaire et systémique à l'ère des thérapies ciblant CFTR // Aging with Cystic Fibrosis: Study of Pulmonary and Systemic Senescence in the Era of CFTR-targeted Therapies

La mucoviscidose (CF) est une maladie génétique rare et mortelle causée par des mutations du gène CFTR, qui altère l'expression de la protéine CFTR. Cette maladie se caractérise par une destruction progressive du tissu pulmonaire, conduisant à une insuffisance respiratoire terminale, principalement en raison d'une inflammation chronique et d'infections récurrentes. Depuis 2015 environ, l'émergence des modulateurs de CFTR, des molécules ciblant la protéine CFTR, a révolutionné la prise en charge de cette maladie. Ils permettent une amélioration significative de l'état de santé des patients, notamment sur le plan respiratoire. L'espérance de vie des patients, passée de 7 ans en 1965 à près de 50 ans aujourd'hui, a été considérablement prolongée par l'amélioration de la prise en charge et l'arrivée des modulateurs de CFTR. Ceci engendre un vieillissement de la population de patients CF, et le traitement de cette maladie, en tenant compte des comorbidités liées à la mucoviscidose combinées dorénavant à celles liées au vieillissement, est un nouveau défi.

Le vieillissement est un processus caractérisé par un déclin progressif de l'intégrité physiologique, entraînant une diminution de l'espérance de vie en bonne santé et une prédisposition accrue aux maladies, telles que les cancers, les troubles cardiométaboliques et les maladies neurodégénératives. À l'échelle cellulaire, la sénescence (ou vieillissement) cellulaire, se traduit par une sortie du cycle cellulaire accompagnée de multiples altérations : dommages à l'ADN, modifications de l'épigénome, résistance à l'apoptose, perte de la protéostase, dysfonction mitochondriale, stress oxydant et sécrétion d'un cocktail pro-inflammatoire altérant le microenvironnement cellulaire. Une augmentation de certains marqueurs de sénescence a été montrée dans les poumons de patients CF. De plus, l'inflammation chronique observée chez ces patients pourrait contribuer au vieillissement prématuré du tissu pulmonaire. Cependant, l'impact des mutations et des modulateurs du CFTR sur le vieillissement et la sénescence cellulaire reste peu étudié.

Ce projet vise à étudier le vieillissement chez les patients atteints de mucoviscidose et à déterminer si les modulateurs de CFTR permettent de restaurer un vieillissement comparable à celui des personnes non atteintes de mucoviscidose. Nous proposons de (1) mieux caractériser le phénotype sénescent des cellules épithéliales bronchiques chez les patients CF et d'évaluer l'effet des modulateurs de CFTR sur ce processus, (2) étudier l'impact des facteurs et vésicules sécrétés par les cellules sénescentes sur les cellules saines avoisinantes, et (3) mesurer l'impact global de la mucoviscidose et de ses traitements sur le vieillissement des patients.

Nous travaillerons avec des cellules épithéliales bronchiques issues de sujets sains et de patients atteints de mucoviscidose ainsi qu'avec des prélèvements de sang de patients. Différentes techniques de biologie cellulaire, moléculaire et de biochimie seront utilisées en complément d'analyses transcriptomiques, protéomiques et épigénétiques. Les résultats attendus pourraient fournir des perspectives précieuses pour améliorer l'espérance de vie en bonne santé des patients atteints de mucoviscidose.
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Non relevant
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Sorbonne Université SIM (Sciences, Ingénierie, Médecine)

394 Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

Candidat pressenti: Saria FAKHRY, saria.fakhry@etu.sorbonne-universite.fr
Candidat pressenti: Saria FAKHRY, saria.fakhry@etu.sorbonne-universite.fr