Stratégie pharmacologique innovante pour lutter contre les toxines du risque biologique // Innovative pharmacological strategy to counter biohazard toxins

OBJECTIF DE THESE. Développer des molécules PROTAC pour dégrader par le protéasome des toxines internalisées dans les cellules hôtes, et proposer en fin de thèse des candidats médicaments pour des études in vivo.

ETAT DE L'ART ET PROBLEMATIQUE. Les toxines de plante et bactériennes comptent parmi les substances naturelles les plus toxiques et sont à l'origine de maladies mortelles, comme par exemple le botulisme et le tétanos. Une fois la toxine internalisée dans les cellules cibles, l'immunothérapie est inefficace, et il n'existe pas de traitements curatifs contre ces biomolécules. Un moyen de réaliser une avancée majeure dans le développement de contre-mesures médicales serait de cibler la toxine directement dans le cytoplasme des cellules hôtes à l'aide de molécules PROTAC. Les PROTAC sont des dégradateurs hétérobifonctionnels qui éliminent spécifiquement les protéines ciblées en détournant le système ubiquitine-protéasome de la cellule. Cette stratégie thérapeutique récente représente une technologie attrayante pour la découverte de nouveaux médicaments.

METHODOLOGIE. Pour mener à bien ce projet, l'étudiant(e) en thèse réalisera des campagnes de criblages in silico pour identifier des ligands d'une toxine et en améliorer l'affinité. Les expériences de validation des touches nécessiteront la production par voie recombinante d'un fragment de toxine et sera réalisée chez E. coli. A partir des ligands optimisés les plus prometteurs, des bibliothèques ciblées de molécules PROTAC dirigées contre la toxine seront synthétisées en collaboration avec une équipe de chimiste. L'étudiant(e) évaluera la capacité de ces molécules à interagir et éliminer la toxine internalisée dans les cellules en culture par différentes approches, afin de proposer en fin de thèse des candidats médicaments pour des études in vivo.
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THESIS OBJECTIVE. Develop PROTAC molecules for proteasome-mediated degradation of toxins internalized in host cells, and propose drug candidates for in vivo studies at the end of the thesis.

BACKGROUND AND CHALLENGES. Plant and bacterial toxins are among the most toxic natural substances, and are responsible for fatal diseases such as botulism and tetanus. Once the toxin is internalized in the target cells, immunotherapy is ineffective, and there are no curative treatments for these biomolecules. One way of achieving a major breakthrough in the development of medical countermeasures would be to target the toxin directly into the cytoplasm of host cells using PROTAC molecules. PROTACs are heterobifunctional degraders that specifically eliminate targeted proteins by hijacking the cell's ubiquitin-proteasome system. This recent therapeutic strategy represents an attractive technology for new drug discovery.

METHODOLOGY. To carry out this project, the thesis student will carry out in silico screening campaigns to identify ligands for a toxin and improve their affinity. Key validation experiments will require recombinant production of a toxin fragment, and will be carried out in E. coli. From the most promising optimized ligands, targeted libraries of PROTAC molecules directed against the toxin will be synthesized in collaboration with a team of chemists. The student will evaluate the ability of these molecules to interact with and eliminate the internalized toxin in cultured cells using different approaches, in order to propose drug candidates for in vivo studies at the end of the thesis.

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Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut des sciences du vivant Frédéric JOLIOT
Service : Service d’Ingénierie Moléculaire des Protéines
Laboratoire : Laboratoire de Biologie Chimique
Date de début souhaitée : 01-10-2025
Ecole doctorale : Innovation Thérapeutique: du Fondamental à l’Appliqué (ITFA)
Directeur de thèse : BARBIER Julien
Organisme : CEA
Laboratoire : DRF/JOLIOT/DMTS/SIMOS/LBC
URL : https://joliot.cea.fr/drf/joliot/Pages/Entites_de_recherche/medicaments_technologies_sante/SIMoS/lbc/Toxines-transport-innovation-therapeutique.aspx

Financement public/privé

Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut des sciences du vivant Frédéric JOLIOT
Service : Service d’Ingénierie Moléculaire des Protéines