Rôle du cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) et de l’inflammasome NLRP3 dans la physiopathologie de la stéatohépatite dysmétabolique

Les hépatopathies dysmétaboliques ou Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) représentent un large éventail de maladies hépatiques allant de la stéatose simple et bénigne (accumulation de lipides hépatiques) à des lésions hépatiques plus graves comme la stéatohépatite dysmétabolique ou Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH), la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. L’incidence croissante de ces hépatopathies dysmétaboliques et les nombreux problèmes de santé associés à ces maladies ont incité de nombreuses recherches pour mieux comprendre la physiopathologie de la MASLD en cherchant en particulier à mieux définir et caractériser les facteurs et les mécanismes impliqués dans la progression de la stéatose en MASH.

 Parmi les mécanismes impliqués, l’augmentation de l’activité du CYP2E1 et de l’activation de l’inflammasome NLRP3 ont été suggérées. Concernant le CYP2E1, l’induction de ce cytochrome favorise la survenue d’un stress oxydant qui participerait à l’apparition d’une nécro-inflammation et d’une fibrose. Des investigations réalisées dans notre laboratoire et par d’autres ont montré que l’induction du CYP2E1 hépatique dans les cellules HepaRG pouvait être secondaire à l’action de certains facteurs comme des acides gras (AGs) spécifiques (i.e. acides palmitique [PA], stéarique [SA] et linoléique [LA]). Quant à l’inflammasome NLRP3, plusieurs études ont rapporté l’activation de ce complexe multiprotéique dans un contexte d’obésité/MASLD. Cette activation est propice à l’initiation et au développement de l’inflammation. Parmi les facteurs favorisant l’activation de l’inflammasome NLRP3, le rôle du PA et de certains dérivés oxydés du LA (9-HODE et 13-HODE) ont été suggérés. Bien que l’induction du CYP2E1 et de l’activation de l’inflammasome NLRP3 aient été positivement corrélées à un contexte de MASLD, les mécanismes cellulaires et moléculaires conduisant à la progression de la stéatose en MASH restent encore mal compris.

Comme mentionné précédemment, une étude réalisée au laboratoire sur des cellules HepaRG (lignée hépatome humain), nous a permis de montrer que l’induction du CYP2E1 en réponse à un traitement aux AGs est complexe et n’est pas spécifique du contexte de stéatose mais plutôt liée à l’action de certains AGs (i.e. PA, SA et LA). Nous avons aussi montré que l’induction de ce cytochrome par ces AGs était corrélée à l’apparition d’une dysfonction mitochondriale modérée et d’un léger stress oxydant rendant les cellules HepaRG plus sensibles à l’exposition de certains xénobiotiques comme le paracétamol ou le LPS. Quant à l’inflammasome NLRP3, des études indiquent que l’activation de ce complexe serait davantage corrélée au stade MASH suggérant alors un rôle majeur de l’inflammasome NLRP3 dans l’aggravation de la stéatose en MASH. Au vu des résultats obtenus à ce jour sur le CYP2E1 et les données de la littérature sur le rôle de l’inflammasome NLRP3 dans la MASLD, ce projet de thèse visera à poursuivre et approfondir les investigations afin de mieux caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires favorisant l’aggravation de la stéatose. Pour cela, des modèles expérimentaux plus complets et plus complexes (i.e. modèle organoïde de foie et modèle murin) seront utilisés pour répondre aux 3 grands objectifs de la thèse : [1] Evaluer les conséquences de l’induction du CYP2E1 et de l’activation de l’inflammasome NLRP3 sur les fonctions mitochondriales, le stress oxydant, l’inflammation et la fibrose en réponse à une surcharge lipidique [2] Caractériser biochimiquement les différentes espèces lipidiques et cytokines pro-inflammatoires qui peuvent jouer un rôle délétère au niveau hépatocytaire et mitochondrial [3] Déterminer si l’absence d’expression du CYP2E1 ou l’inhibition de l’activation de l’inflammasome NLRP3 pourrait limiter la progression de la stéatose en MASH.

L'Institut Nutrition, Métabolismes et Cancer (NuMeCan, Inserm U-1317), hébergé par l'Université de Rennes, compte environ 130 collaborateurs issus de différentes entités, dont l'INSERM, l'Université de Rennes et l'INRAE ​​(Institut national de recherche pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement). NuMeCan est composé de trois équipes, dont l'équipe EXPRES qui étudie le rôle des stress exogènes (dont les xénobiotiques) et endogènes dans la survenue de différentes maladies hépatiques, notamment la stéatosie hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), le cancer du foie et les lésions hépatiques induites par les médicaments (DILI). Le projet de thèse se déroulera dans l'équipe EXPRES

Master 2 avec formation en biologie, physiopathologie, nutrition et avec des compétences solides en biologie cellulaire et moléculaire. L’expérimentation animale serait un plus.