Rôle de la 2'O-ribose méthylation des ARN ribosomiques dans la progression métastatique dans le cancer du sein // Role of ribosomal RNA 2'-O-methylation in metastatic progression in breast cancer.

La caractérisation de processus cellulaires qui soient innovant dans la progression métastatique permettrait de mieux comprendre ce processus et d'identifier de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques. La traduction est une étape clef de l'expression génique, qui joue un rôle prépondérant dans de nombreux processus cellulaires tels que la réponse au stress ou la différenciation cellulaire. La traduction joue un rôle central dans la tumorigenèse et sa dérégulation est un des « hallmarks » des cellules cancéreuses. Néanmoins, la contribution de la traduction dans le processus métastatique reste très peu caractérisée. Le ribosome, machinerie cellulaire responsable de toutes les synthèses protéiques, est désormais reconnu comme l'un des acteurs de la régulation de la traduction. Notre équipe a montré que les ribosomes des tumeurs de plusieurs cancers dont le cancer du sein, présentent une altération des profils de 2'-O-méthylation (2'Ome), une des principales modifications chimiques des ARN ribosomiques (ARNr). Ces variants ribosomiques ont des activités distinctes qui favorisent la traduction de certains ARNm oncogéniques. Nous avons identifié des variations de 2'Ome associées au profil métastatique des cellules tumorales mammaires. Ce projet a pour objectif de déterminer le rôle de ces 2'Ome des ARNr dans la progression métastatique. Pour cela, ce projet vise à établir le rôle de la 2'OMe dans le phénotype métastatique des cellules mammaires, par élimination des 2'OMe déjà identifiés dans nos modèles de métastase, ainsi que de sites de 2'OMe qui ont été pré-sectionnés sur la base de leur positionnement dans le ribosome. Le phénotype métastatique sera suivi par des critères reconnus du domaine tels que la migration, l'invasion et le caractère souche. En complément, une approche de criblage sera effectuée pour identifier l'ensemble des sites de méthylation impliqués dans le processus métastatique. Le second objectif est de déterminer le rôle des 2'OMe dans la régulation de la traduction d'ARNm qui favorisent le processus métastatique par analyse du translatome (transcriptome des ARNm en cours de traduciton). Ce projet établira une avancée conceptuelle en caractérisant un premier mécanisme moléculaire expliquant le rôle des variants d'ARNr dans le phénotype métastatique, et en mettant en lumière l'importance de la traduction dans l'apparition de métastases. Ce projet ouvrira de nouvelles perspectives de ciblage thérapeutique exploitant le ribosome, déjà initiées par l'équipe.
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The characterization of innovative cellular processes involved in metastatic progression would allow for a better understanding of this process and the identification of new biomarkers and therapeutic targets. Translation is a key step in gene expression, playing a major role in numerous cellular processes such as stress response and cell differentiation. It also plays a central role in tumorigenesis, and its deregulation is one of the hallmarks of cancer cells. However, the contribution of translation to the metastatic process remains poorly characterized.
The ribosome, the cellular machinery responsible for all protein synthesis, is now recognized as a key player in translational regulation. Our team has shown that ribosomes in tumors from several cancers, including breast cancer, exhibit altered profiles of 2'-O-methylation (2'OMe), one of the main chemical modifications of ribosomal RNAs (rRNAs). These ribosomal variants have distinct activities that promote the translation of specific oncogenic mRNAs. We have identified variations in 2'OMe associated with the metastatic profile of breast tumor cells.
This project aims to determine the role of these rRNA 2'OMe modifications in metastatic progression. To achieve this, we will investigate the role of 2'OMe in the metastatic phenotype of breast cancer cells by eliminating the 2'OMe modifications previously identified in our metastasis models, as well as pre-selected 2'OMe sites based on their positioning within the ribosome. The metastatic phenotype will be assessed using recognized criteria in the field, such as migration, invasion, and stem-like properties. Additionally, a screening approach will be performed to identify all methylation sites involved in the metastatic process.
The second objective is to determine the role of 2'OMe in the regulation of mRNA translation that promotes metastatic progression, through translatome analysis (the transcriptome of mRNAs undergoing translation). This project will provide a conceptual breakthrough by characterizing a novel molecular mechanism explaining the role of rRNA variants in the metastatic phenotype and highlighting the importance of translation in metastasis development. This work will open new therapeutic targeting perspectives involving the ribosome, an approach already initiated by our team.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Université Claude Bernard Lyon 1

656 CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon

Master en biologie, biochimie ou biologie moléculaire (ou diplôme équivalent d'une école d'ingénieurs). • Haute motivation et excellentes compétences en communication. • Passion pour la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la vie. Des compétences en biologie cellulaire ou en biochimie seront essentielles. • Des connaissances en biologie moléculaire, en traduction in vitro et en imagerie cellulaire seraient un plus.
• Master degree in biology, biochemistry or molecular biology (or equivalent degree from an engineering school). • Highly motivated and excellent communication skills. • Passion for understanding molecular mechanisms involved in life. Skills in cell biology or biochemistry will be key. • Knowledge in molecular biology, in vitro translation and cell imaging would be a plus.