Nouvelles stratégies de vectorisation de médicaments par nanoparticules enzymo-sensibles.

De nombreuses chimiothérapies traditionnelles partagent les mêmes limitations : manque de spécificité, faible solubilité, courte demi-vie et développement de résistances au fil du temps, ce qui conduit à une toxicité et à un échec thérapeutique. Pour surmonter ces défis, des approches de promédicaments vectorisés ont été explorées, où un médicament est conjugué à une molécule vectrice facilitant son transport et son activation au site cible. Cependant, la conception et la synthèse de ces systèmes sont complexes et ne sont pas réalisables pour tous les médicaments. De plus, la capacité de charge limitée restreint la quantité de médicament pouvant être délivrée. Une autre approche implique l’utilisation de nanovecteurs, où des particules sont conçues pour transporter des médicaments dans le sang et s’accumuler au site tumoral. Les nanovecteurs sont bien adaptés pour les médicaments peu solubles et le chargement de plusieurs médicaments. L’un des principaux inconvénients est la libération lente des médicaments, notamment pour les médicaments hydrophobes dans des nanovecteurs lipidiques, limitant leur efficacité. Nous proposons ici une nouvelle approche combinant les avantages des nanovecteurs et d’un système moléculaire de ciblage. La molécule tensioactive qui sert à structurer la forme des nanovecteurs inclut un déclencheur glucuronide qui est dégradé spécifiquement dans l’environnement tumoral, ce qui conduit au désassemblage des nanovecteurs, libérant rapidement une charge massive de médicaments. Hors de la tumeur, ces nanovecteurs protègent les médicaments, augmentant leur stabilité et réduisant les effets secondaires. Ce projet est la continuation d’une collaboration internationale entre l’équipe 4CS et l’équipe Coimbra Chemistry Center (CQC) où des nanovecteurs lipidiques solides et liquides ont été synthétisés avec une charge de deux principes actifs. L’équipe IC2MP (Université de Poitiers) rejoint la collaboration afin d’ajouter les propriétés de ciblage et de libération immédiate à nos nanoparticules.

L’aspect innovant de notre projet réside dans la structure des nanovecteurs sensibles aux enzymes de l’environnement tumoral, conçue pour libérer immédiatement et sélectivement le contenu des médicaments, réduisant ainsi les effets secondaires. L’effet de « déclenchement massif » vise à induire un impact rapide et massif sur les tissus cibles tout en réduisant le risque de développement de résistances.

La conception de nos nanovecteurs permet l’encapsulation d’une grande variété de médicaments disponibles sur le marché, ce qui ouvre de nombreuses perspectives d’application de ces nanoparticules intelligentes.

Le projet sera divisé en trois volets (WP) et commencera avec la combinaison de médicaments VEM et COB pour établir une preuve de concept avant de s’étendre à d’autres thérapies. L’équipe IC2MP synthétisera le tensioactif sensible aux enzymes (WP1). L’impact de l’augmentation du nombre de groupements hydrophiles (enzymo-sensibles) dans le tensioactif sera évalué sur la stabilité des nanovecteurs et la cinétique de leur désassemblage. Ces systèmes moléculaires réactifs seront préparés en utilisant une stratégie de synthèse polyvalente déjà développée par l’IC2MP. L’équipe CQC synthétisera les nanovecteurs lipidiques chargés de médicaments (WP2) avec les tensioactifs fournis par l’équipe IC2MP selon un protocole déjà développé. Ils évalueront les propriétés pharmaceutiques pour l’administration intraveineuse, notamment la taille, la stabilité, la stérilité et la charge en médicaments. L’équipe 4CS testera les nanovecteurs chargés de médicaments sensibles aux enzymes sur des cellules cancéreuses (WP3) en utilisant des cultures 2D et 3D de lignées cellulaires humaines de mélanome selon les protocoles déjà développés. Enfin, un modèle murin syngénique de tumeur sous-cutanée de mélanome sera utilisé pour établir la preuve de concept pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD). L’aspect toxicologique sera aussi évalué sur tissu sain et tissu hépatique chez la souris.

https://4cs.labo.univ-poitiers.fr/

Le candidat (H ou F) recherché devra être intéressé par de la recherche transdisciplinaire car le sujet est à l’interface de la chimie, de la biologie et de la formulation de nanoparticules. Ainsi de solides connaissances sont attendues en biologie du cancer et en pharmacologie. Le candidat devra avoir des notions de chimie de synthèse et de formulation de nanoparticules.

Il s’agit d’une thèse en co-tutelle dont environ 50% devra être réalisée à l’Université de Coimbra au Portugal et 50% à l’Université de Poitiers.
La thèse donnera lieu à un double diplôme français et portugais.
Diplôme requis: Pharmacien Filière Recherche, Master en biologie du cancer et/ou biologie cellulaire ou équivalent.

Le candidat est de nature motivée, proactive, autonome, rigoureuse, et  curieuse.
Une formation en expérimentation animale serait un plus.
Une bonne maîtrise de l’anglais (lu, écrit, parlé) ainsi que des qualités rédactionnelles (anglais) seront de véritables atouts.