INGENIEUR OU POSTDOCTORANT EN PHARMACOLOGIE ET PHYSIOLOGIE CARDIOVASCULAIRES

Le CEA est un organisme public de recherche à la pointe de la recherche, du développement et de l'innovation. Le Département Médicament et Technologies pour la Santé (DMTS) fait partie de l’Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot. Le DMTS est composé de 3 services dont le Service d’Ingénierie Moléculaire pour la Santé (SIMoS). Le SIMoS se concentre sur l'identification et le développement préclinique de molécules bioactives, en s'appuyant sur des technologies pionnières dans le domaine de l'imagerie médicale, des avancées diagnostiques et des innovations thérapeutiques. Le projet du candidat sera réalisé au SIMoS dans le laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Moléculaire, dirigé par le Dr Denis Servent, sous la direction du Dr Catherine Llorens-Cortes.

Le projet vise à développer et définir le rôle fonctionnel d’agonistes biaisés du récepteur de l’apéline. Le récepteur de l’apéline (Apéline-R) est exprimé dans le cerveau, les reins, les vaisseaux et les cardiomyocytes. L’apéline-17 (K17F, composé de 17 acides aminés, demi-vie 50 secondes dans la circulation sanguine après administration par voie intraveuineuse chez le rongeur) a une affinité sub-nanomolaire pour l’Apéline-R et a des effets aquarétique, vasodilatateur et inotrope positif. La délétion de la phénylalanine C-terminale de K17F (K16P) ne modifie pas la capacité du peptide à inhiber la production de l’AMPc et n’a aucun effet sur la diurèse. A l’inverse cette délétion diminue fortement la capacité du peptide à 1) mobiliser la beta-arrestine, 2) induire l’internalisation de l’ApélineR, 3) diminuer la pression artérielle (PA) ou 4) augmenter la fraction d’éjection du ventricule gauche (FeVG) faisant de K16P un agoniste biaisé pour le couplage à Gi. En se basant sur ces données, notre objectif est de développer des agonistes biaisés de l’ApélineR résistants à la dégradation enzymatique, capables d'activer une voie de signalisation spécifique et d'induire un effet biologique donné. Leur demi-vie, les voies de signalisation de l’ApélineR qu’ils activent et leur efficacité in vivo sur la diurèse, la PA et la FeVG seront évaluées. (voir nos articles cités ci-dessous sur l’un des analogues de K17F métaboliquement stable, le LIT01-196 qui est un agoniste complet de l'Apéline-R)

1.Gerbier et al., 2017 Faseb J; 31:687-700. doi: 10.1096/fj.201600784R

2 Flahault et al., 2021 Front. Pharmacol. 12 :715095. doi.org/10.3389/fphar.2021.715095

3. Flahault et al., 2021 Nat. Commun. 12(1): 305. doi:  10.1038/s41467-020-20560-y

4. Girault-Sotias et al. 2024 Can J Cardiol S0828-282X(24)01258-3. doi:  10.1016/j.cjca.2024.11.034

La partie in vitro du projet est déjà bien avancée. L’une des missions principales sera de mesurer la pression artérielle chez le rat vigile après administration par voie sous-cutanée de différents analogues de l’apéline métaboliquement stables et d’évaluer sur des rats placés en cage métabolique, les effets de ces analogues sur la diurèse, la prise d’eau et les électrolytes urinaires. Pour la mesure de la pression artérielle, il/elle pourra bénéficier d’un apprentissage avec un membre du laboratoire.

Ce travail sera effectué en collaboration avec le Dr Dominique Bonnet (Equipe Chémobiologie et Pharmacognosie pour la Santé, Laboratoire d'Innovation Thérapeutique - UMR 7200 CNRS-Université de Strasbourg, Faculté de Pharmacie) pour le design et la synthèse d’agonistes biaisés de l’Apéline-R et avec le Dr Pierre Couvineau (Equipe Granier-Mouillac: Pharmacologie et biologie structurale des protéines membranaires, Institut de Génomique Fonctionnelle, UMR 5203 CNRS – U 1191 INSERM, Montpellier) pour l’identification des voies de signalisation de l’Apéline-R activées par ces agonistes

La certification en expérimentation animale - Concepteur de projet + diplôme chirurgie expérimentale sont requis

Une expérience en physiopathologie cardiovasculaire est souhaitée. Une expérience en mesure de la pression artérielle chez le rat vigile sera très utile. L'indépendance et une forte motivation sont essentielles. Le poste nécessitera des compétences en physiologie, en pharmacologie in vitro et in vivo, ainsi qu'en analyse de données et en communication scientifique. La maîtrise de l'anglais est requise

Le salaire dépendra des qualifications et de l'expérience professionnelle et est calculé conformément aux barèmes du CEA.

En un an la personne recrutée devra avoir réussi à évaluer chez le rat les effets de 6 composés sur la pression artérielle (plusieurs doses devront être étudiées) et compléter les expériences sur les efftets de ces composés sur la diurèse aqueuse