Une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant la dynamique du cytosquelette : développement de peptides inhibant l’interaction LIMKs/cofiline

Les LIM kinases (LIMKs), LIMK1 et LIMK2, sont des Serine/Thréonine et Tyrosine kinases. Elles jouent un rôle clé dans la dynamique du cytosquelette en régulant indépendamment le remaniement des filaments d’actine et des microtubules. Or, ces deux processus sont cruciaux dans de nombreux phénomènes biologiques, tels la division, la migration, la différentiation cellulaires et le développement neuronal. Bien que découvertes en 1995 et 1996, l’intérêt des LIM kinases comme nouvelles cibles thérapeutiques est assez récent et lié à la découverte de leur implication dans de nombreuses pathologies dont le cancer, les maladies neuronales et les Neurofibromatoses. Depuis 2008, de nombreux inhibiteurs petites molécules ont été développés contre ces kinases. Une dizaine d’entre eux ont été testés avec succès sur des modèles murins de différentes pathologies. Cependant, une seule molécule a atteint le stade clinique de phase I/II, sans résultats publiés. Cet échec est probablement dû à un manque de sélectivité et des effets secondaires délétères.

Il est donc vital de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblant sélectivement ces kinases. C’est ce que nous proposons dans ce sujet de thèse qui vise à développer des peptides macrocycliques (stapled peptides) qui vont sélectivement inhiber l’interaction entre les LIMKs et la cofiline, leur substrat impliqué dans le remaniement des filaments d’actine.

Cette approche est particulièrement originale et basée sur les données structurales du complexe de LIMK1 en interaction avec la cofiline qui a été récemment résolu par cristallographie aux Rayons X. Ce complexe est tout à fait atypique : une hélice de la cofiline vient se loger dans un sillon de LIMK1 ce qui conduit au basculement de la Serine 3 de la cofiline dans le site catalytique de LIMK1 et à sa phosphorylation. Dans ce projet, nous voulons développer des peptides qui vont mimer l’hélice de la cofiline et donc faire compétition à l’interaction de la cofiline avec les LIMKs.

Cette thèse sera en étroite collaboration avec les chimistes de l’équipe de Vincent Aucagne (CBM) qui vont synthétiser les peptides, et consistera à caractériser l’activité des peptides in vitro, in cellulo et sur des modèles cellulaires de Neurofibromatose de type I.

Le Centre de Biophysique Moléculaire (CBM) développe des recherches à l'interface de la Chimie, de la Biologie et de la Physique qui s'intéressent aux mécanismes moléculaires du vivant et aux dysfonctionnements qui conduisent au développement de certaines maladies. Le CBM possède une forte composante « Imagerie » qui le caractérise. Ses recherches s'appuient sur des équipements lourds et performants, notamment sur la plateforme Mo2Ving (RMN, IRM, imagerie) et aboutissent à des applications dans les domaines de la médecine et de la cosmétique.
Les mots clés définissant les recherches menées sont : Biochimie, chimie, imagerie biologie structurale, physico-chimie, biologie moléculaire et cellulaire, cibles thérapeutiques, biophysique.

Le ou la candidat.e devra être titulaire d'un master 2 en biologie et justifier d'une expérience de recherche dans un laboratoire. Il/Elle devra avoir de solides compétences en biologie moléculaire, biochimie, biologie cellulaire et imagerie cellulaire. Il/Elle devra avoir une appétence pour le décryptage des mécanismes moléculaires afin de comprendre des phénomènes biologiques physiologiques et pathologiques. L'autonomie, la capacité d'investissement personnel, la curiosité scientifique et un bon esprit d'équipe sont aussi des qualités requises. Le sujet de thèse s'inscrit dans un projet regroupant 5 équipes multidisciplinaires, le/la candidat.e devra être capable d'interagir avec les différents partenaires et avoir une certaine ouverture d'esprit.