Inflammation et dysfonctions cardiaques en cas d’arthrite : physiopathologie, marqueurs et traitements

Contexte général :

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique ciblant les articulations où elle induit un gonflement, une douleur, une destruction ainsi qu’une déformation articulaire. De prédominance féminine, il s’agit du plus répandu des rhumatismes chroniques. Malgré les progrès thérapeutiques de ces dernières années ayant amélioré la prise en charge de la maladie au niveau articulaire, le sur-risque de pathologies cardiovasculaires chez ces patients est toujours d’actualité^1,2. Les prévalences d’insuffisance cardiaque, d’infarctus du myocarde, de dysrythmies restent toujours élevées chez ce groupe de patient^3,4 ; et sont responsables d’une plus forte mortalité d’origine cardiovasculaire. Les effets des traitements antirhumatismaux (DMARDs) sur ces complications cardiaques restent aujourd’hui controversés^5,6, et il n’existe aucun traitement spécifique pouvant prévenir ou retarder l’apparition de ces comorbidités. Ainsi, il est primordial de mieux comprendre la physiopathologique des anomalies cardiaques associées à la PR, afin de trouver des éléments pouvant aider à mieux prédire leur survenue, et afin de développer de stratégies thérapeutiques innovantes.

L’insuffisance cardiaque, en particulier, représente un véritable poids dans la surmortalité cardiovasculaire des patients PR. Elle se définit par une altération de la contraction cardiaque (dysfonction systolique) et/ou de sa relaxation (dysfonction diastolique) conduisant à un débit cardiaque insuffisant pour assurer les besoins de l’organisme. Malgré la présence des deux formes de dysfonctions cardiaques chez les patients PR, c’est la prédominance de la dysfonction ventriculaire diastolique qui explique la forme silencieuse de leur insuffisance cardiaque^7-9. En effet, la fraction d’éjection systolique reste préservée chez ces patients^10,11, rendant le diagnostic difficile et retardant la prise en charge. De plus cette dysfonction ventriculaire peut être présente même chez des patients PR indemnes de tout symptôme cardiaque¹¹.  Toutefois, le moment d’apparition de ces dysfonctions cardiaques, leurs cinétiques d’évolution, et les mécanismes qui sous-tendent leurs sévérités restent aujourd’hui énigmatiques.

Il est bien établi que la dysfonction diastolique est associée, du moins en partie, à une hypertrophie cardiaque et à un remodelage ventriculaire concentrique¹². De plus, l’altération progressive de la relaxation cardiaque pouvant apparaitre indépendamment d’atteintes obstructives ou ischémiques¹³, laisse suggérer une contribution de l’inflammation myocardique. Ces données sont à rapprocher des résultats de notre laboratoire montrant que l’inflammation ventriculaire (expression de VCAM-1) et la fibrose cardiaque sont présentent dès la phase aigüe d’un modèle animal d’arthrite induite au pristane (PIA) et persistent à la phase chronique, tandis que la réduction de la pression développée par le ventricule gauche, mesurée en condition ex vivo, n’est visible qu’à la phase chronique¹⁴. Aucune donnée n’est disponible pour les phases plus précoces.

Objectifs :

Sur la base de ces données, le présent projet a pour objectif de caractériser les anomalies structurales et fonctionnelles cardiaques en cas d’arthrite, en termes de temporalité et de lien avec l’inflammation systémique et l’immunité. Le rôle de la plasticité macrophagique dans l’installation de la fibrose cardiaque sera aussi étudié afin d’identifier des stratégies de prévention. Les expérimentations seront conduites sur le modèle animal d’arthrite PIA que nous disposons au laboratoire ¹⁵, en incluant des animaux mâles et femelles.

La première partie de la thèse consistera à déterminer la cinétique des anomalies cardiaques à des stades : préclinique (J4 post-induction), symptomatique (J11), aigue (J28), rémission (J50) et chronique (J120) du modèle. À chaque temps, les anomalies fonctionnelles seront étudiées en condition in vivo par la mesure de « boucles » pression-volume ventriculaire, par l’enregistrement de l’électrocardiogramme et la réalisation d’échocardiographie. Les changements structuraux seront évalués par technique d’histologie (coloration au rouge Picro Sirius) et par la mesure de l’expression ventriculaire (RT-qPCR) des marqueurs d’activation endothéliale et d’inflammation (VCAM1, TNF-α, IL17A et IL-1β), de marqueurs macrophagiques (CD68 et CD206), de marqueurs fibroblastiques (périostine, fibronectin, vimentin) et des protéines de remodelage (arginase-2, arginase-1, TGF-β, collagène-1, α-SMA, galectine-3 et intégrines). La contribution des cellules de l’immunité (CD45+, CD4+, CD8+) sera vérifiée par analyse immunohistochimique. Enfin, ces investigations seront couplées à une analyse transcriptomique (RNAseq) afin d’identifier des changements d’expression de gènes de protéines cardiaques non détectables par les méthodes précédentes.

Pour rechercher des marqueurs potentiels de ces anomalies structurales et fonctionnelles cardiaques, ces dernières seront corrélées à la sévérité de l’arthrite (score arthritique), aux taux circulants des marqueurs d’inflammation systémique (IL6, IL-17, IL-1, TNFa), et de marqueurs d’atteintes cardiaques (galectine-3, Brain-type natriuretic peptide et NT‑proBNP).

La dernière partie de la thèse visera à déterminer des options thérapeutiques des anomalies cardiaques associées à la PR. Par des actions pleiotropes anti-inflammatoires et anti-oxydants, les inhibiteurs du cotransporteur tubulaire Na+/glucose (iSGLT2) se présentent comme des candidats intéressants, notamment pour prévenir l’insuffisance cardiaque à fraction systolique préservée¹⁶. L’intérêt d’une stratégie pro-résolutive et anti-fibrosante sera aussi testée. Ainsi, en comparatif des DMARDs (methotrexate), les effets préventifs et curatifs des traitements par des gliflozines et/ou par des inhibiteurs de galectine seront évalués chez le rat PIA.

Université Marie et Louis Pasteur à BESANCON

Laboratoire RIGHT

- connaissances et compétences requises

• connaissance de la physiologie/physiopathologie de l’inflammation et/ou de la physiologie/physiopathologie cardiovasculaire
• avoir eu une première expérience en expérimentation animale
• maîtriser les techniques courantes de biologie moléculaire et de biochimie