Etude de la déplétion anti-CD4 dans la résistance aux thérapies anti-PD1

Mes recherches visent à comprendre les relations entre les cellules du système immunitaire et leur environnement physiopathologique afin de développer des stratégies thérapeutiques favorisant une réponse immunitaire adaptée. Mes connaissances théoriques et techniques sont pour moi autant d'atouts pour mener des recherches sur les lymphocytes T CD8 à des fins thérapeutiques. 

L'importance des cellules T CD8 dans l'immunité antitumorale a été démontrée dans de nombreux types de cancers. Cependant, les tumeurs peuvent échapper à la réponse immunitaire par divers mécanismes d'immunosuppression mis en place par les cellules tumorales. La réactivation des réponses antitumorales des lymphocytes T CD8 grâce au blocage des « immune checkpoints », tels que PD1/PDL1 a démontré des effets notables sur le traitement du cancer. Cependant, son taux de réponse doit encore être amélioré puisque de nombreux patients ne répondent pas à ces approches thérapeutiques et certains types de tumeurs restent largement réfractaires à ces thérapies. Différents mécanismes peuvent être impliqués dans la résistance aux thérapies anti-PD1 : l'absence d'immunogénicité tumorale, le défaut de présentation d'antigènes par les cellules dendritiques, l'absence d'infiltrat immunitaire et enfin l'épuisement terminal des lymphocytes T CD8. Il est donc important de comprendre les mécanismes de résistance afin de les lever.

Nous avons observé qu’une déplétion des lymphocytes T CD4 permettait de lever la résistance aux anti-PD1 chez la souris. Nos expériences montrent que la déplétion CD4 entraîne une accumulation de lymphocytes T CD8 au sein de la tumeur. Nous supposons que ce traitement va favoriser le recrutement des lymphocytes T CD8, améliorant ainsi la réponse aux inhibiteurs de checkpoints. Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle les lymphocytes T CD4 agissent sur les lymphocytes T CD8 et modifient leur capacité à répondre aux anticorps bloquant PD1. Les objectifs de mon projet sont doubles : Comprendre le mécanisme d’accumulation des lymphocytes T CD8 dans la tumeur induite par la déplétion CD4 et identifier les lymphocytes T CD4 infiltrant la tumeur et leur rôle dans l'inhibition du recrutement des lymphocytes T CD8 PD1+.

La déplétion CD4 augmente le recrutement des lymphocytes CD8 au sein de la tumeur et favorise ainsi l’efficacité des thérapies anti-PD1. Pour expliquer les effets induits par l’anticorps anti-CD4, plusieurs axes seront envisagés : dans un premier temps nous analyserons si la déplétion CD4 modifie le recrutement et l’activation d’autres populations immunitaires qui pourraient influencer le recrutement des lymphocytes CD8. Une analyse en cytométrie de chaque population immunitaire infiltrant la tumeur devra être effectuée. Ainsi nous pourrons déterminer si la déplétion CD4 induit l’accumulation d’autres populations immunitaires et si elle modifie leur état d’activation. Nous espérons mettre en évidence un profil transcriptomique particulier qui pourrait expliquer pourquoi les CD8 provenant des souris déplétées en lymphocytes CD4 sont recrutés et en quoi cela améliore l’efficacité des thérapies anti-PD1. L’idée est de savoir s’il existe au sein des cellules CD8 des sous populations particulières recrutées et réactivables ou non au sein de la tumeur (Single cell RNAseq). Nous chercherons aussi à savoir si un sous-type particulier de CD4 participe à l’échec des thérapies anti-PD1, étant donné que la déplétion en lymphocytes CD4 élimine l'ensemble des sous-populations. Il est donc important de déterminer laquelle de ces sous-populations est impliquée dans l’échec des thérapies anti-PD1.

Potentialiser l’activité antitumorale des cellules T CD8 en favorisant leur recrutement représente un énorme intérêt clinique en immunothérapie du cancer. Notre projet permettrait de lever un des points de résistance aux anti-PD1 dans les cancers murins afin d'être généralisé à l’homme par la suite

Université de Bourgogne Europe - DIJON

Laboratoire d'accueil : CTM

- connaissances et compétences requises

Connaissances :

Immunologie des tumeurs, signalisation moléculaire et cellulaire.

Compétences :

Expérimentation sur des souris, techniques de biologie cellulaire (culture, cytométrie en flux) et moléculaire (QPCR, western blot).