Synthèse de composés éthyléniques tétrasubstitués fluorés à visées anticancéreusese contre le cancer de l'ovaire // Synthesis of fluorinated tetrasubstituted ethylenic compounds : a therapeutic approach for ovarian cancer treatment

En raison de ses propriétés particulières (faible rayon de Van der Waals, très grande électronégativité, fort caractère hydrophobe),[1] l'introduction d'un atome de fluor sur une molécule organique peut largement en modifier les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques.[2] Depuis une trentaine d'années, les composés organofluorés rencontrent un intérêt croissant dans de nombreux domaines d'application, et notamment dans le domaine de la santé. Ainsi, plus de 20% des composés pharmaceutiques commercialisés à ce jour comportent un ou plusieurs atomes de fluor. Si le groupement trifluorométhyle (CF3) a largement été utilisé depuis le milieu du vingtième siècle, de nouveaux groupements fluorés dits émergents sont actuellement développés, tels que OCF3, SCF3, OCF2H, SF5, etc.[3]
Dans ce contexte, le laboratoire SIMBA a développé une voie d'accès entièrement régio- et stéréosélective à des alcènes tétrasubstitués trifluorométhoxylés ayant démontré une activité biologique intéressante. En collaboration avec l'équipe Niche, Nutrition, Cancer et Métabolisme Oxydatif (N2COx), il a été montré que ces composés inhibent entre 50 et 70% les voies d'entrée du calcium décrites par le laboratoire comme essentielles à la migration cellulaire, et au développement de métastases.[4]
Fort de ces résultats prometteurs, ce projet de thèse vise à concevoir, synthétiser et évaluer de nouvelles séries de composés comportant d'autres groupements fluorés émergents ciblant des complexes de canaux calciques et potassiques modulant les flux calciques impliqués dans le processus tumoral. L'objectif est, d'une part, de préparer de nouvelles molécules éthyléniques tétrasubstituées originales, et d'autre part d'évaluer leur potentiel comme agents thérapeutiques dans le cancer de l'ovaire séreux de haut grade (cancer de mauvais pronostic). L'identification d'un ou plusieurs composés présentant une efficacité biologique accrue pourrait ouvrir des perspectives nouvelles pour le développement de médicaments ciblant les désordres associés à la régulation calcique cellulaire dans d'autres type de cancers de mauvais pronostic tels que le cancer du sein triple négatif ou le cancer du pancréas.
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Due to its unique properties (small Van der Waals radius, very high electronegativity, strong hydrophobicity), the introduction of a fluorine atom onto an organic molecule can largely modify its physicochemical and pharmacokinetic properties. Over the past thirty years, organofluorine compounds are receiving increasing attention, particularly in the field of medicinal chemistry. Thus, more than 20% of commercial pharmaceuticals presently contain at least one fluorine atom. While the trifluoromethyl group (CF3) has been widely used since the middle of the twentieth century, new innovative fluorinated groups are currently being developed, such as OCF3, SCF3, OCF2H, SF5, etc.
In this context, the SIMBA laboratory has developed a fully regio- and stereoselective route to tetrasubstituted trifluoromethoxylated alkenes, which have demonstrated interesting biological activity. In collaboration with the team “Niche, Nutrition, Cancer et Métabolisme Oxydatif” (N2COx), it has been shown that these compounds inhibit between 50 and 70% the calcium entry pathways described by the laboratory as essential for cell migration, and to the development of metastases.
Based on these promising results, this thesis project aims to design, synthesize and evaluate new series of compounds containing other emerging fluorinated groups targeting calcium and potassium channel complexes modulating the calcium fluxes involved in the tumor process. The objective is, on the one hand, to prepare new original tetrasubstituted ethylene molecules, and on the other hand to evaluate their potential as therapeutic agents in high-grade serous ovarian cancer (cancer with poor diagnosis). The identification of one or more compounds with increased biological effectiveness could give new perspectives for the development of drugs targeting disorders associated with cellular calcium regulation in other types of cancers with a poor prognosis such as triple negative breast cancer or pancreatic cancer.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://simba.univ-tours.fr/

Financement d'un établissement public Français

Université de Tours

549 Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV

Diplôme requis : Master ou équivalent en chimie organique. Expertise en synthèse organique : bonne maîtrise des méthodologies de synthèse. Compétences expérimentales en laboratoire : maîtrise des techniques de purification (chromatographie, recristallisation, etc.) et des méthodes analytiques (spectroscopie RMN, spectrométrie de masse, spectroscopie infrarouge (IR)). Autonomie et résolution de problèmes : capacité à gérer les étapes expérimentales et à résoudre les difficultés rencontrées. Travail en équipe et interdisciplinarité : aptitude à collaborer avec des chercheurs d'autres disciplines, en particulier pour des tests biologiques ou applications spécifiques. Communication scientifique : compétence en rédaction de rapports de recherche et en présentation des résultats. Le dossier devra inclure un CV détaillant le parcours académique, une lettre de motivation, des copies des diplômes et relevés de notes, un certificat de niveau d'anglais le cas échéant, ainsi qu'au moins deux lettres de recommandation. Pour être pris en compte, il devra impérativement être déposé sur ADUM.
Required diploma: Master's degree or equivalent in organic chemistry. Expertise in organic synthesis: Strong knowledge of synthetic methodologies. Experimental laboratory skills: Proficiency in purification techniques (chromatography, recrystallization, etc.) and analytical methods (NMR spectroscopy, mass spectrometry, infrared (IR) spectroscopy). Autonomy and problem-solving: Ability to manage experimental procedures and troubleshoot issues effectively. Teamwork and interdisciplinarity: Capacity to collaborate with researchers from other disciplines, particularly for biological tests or specific applications. Scientific communication: Ability to write research reports and present findings. Applications should include a CV detailing the applicant's academic background, a cover letter, copies of diplomas and transcripts, proof of English language proficiency (if applicable), and at least two letters of recommendation. To be considered, applications must be submitted via ADUM.