Dialogue entre les plaquettes sanguines et le foie dans les maladies métaboliques // Diaogue between platelets and liver in metabolic diseases

Les maladies métaboliques hépatiques font partie des cinq principales pathologies non transmissibles prioritaires de l'Organisation Mondiale de la Santé. Elles sont les maladies chroniques du foie les plus courantes avec une prévalence dépassant 30%. La nature complexe et multifactorielle des maladies métaboliques hépatiques complique la compréhension de leur étiologie, ce qui entrave les stratégies de prévention et de traitement efficaces. Il est donc crucial d'identifier de nouvelles cibles en matière de prévention, de diagnostic et de traitement de ces troubles métaboliques hépatiques.

Dans des modèles murins nutritionnels de maladies métaboliques hépatiques, l'équipe a montré en modulant le nombre de plaquettes ou leur activation, que les plaquettes exercent un rôle protecteur contre l'installation des premiers stades des maladies métaboliques hépatiques, la stéatose et la stéatohépatite. Nos données in vitro montrent que le secrétât de plaquettes activées joue ce rôle en modifiant directement le métabolisme lipidique des hépatocytes et le phénotype des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques qui constituent une barrière poreuse et dynamique entre le sang et les cellules hépatiques. Nos résultats préliminaires suggèrent fortement que des facteurs sécrétés par les plaquettes modifient les phénotypes cellulaires hépatiques. Sur la base de ces données, nous émettons l'hypothèse que les plaquettes, en régulant le phénotype des cellules hépatiques, joueraient un rôle significatif dans la protection du foie contre les dysfonctionnements métaboliques, ce qui pourraient expliquer comment les plaquettes préservent le métabolisme hépatique dans les premiers stades des maladies métaboliques hépatiques.

Le projet de thèse propose donc d'explorer le dialogue entre les plaquettes et le foie en déchiffrant comment les plaquettes contrôlent la pathogénicité du foie dans les premiers stades de maladies métaboliques hépatiques. Ce projet est divisé en deux axes. L'axe 1 vise à cartographier les plaquettes dans les maladies métaboliques hépatiques. L'axe 2 analysera l'influence des plaquettes sur la pathogénicité des maladies métaboliques hépatiques in vivo et caractérisera les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu dans la régulation du métabolisme hépatique par les plaquettes. Ce projet sera réalisé grâce à des modèles nutritionnels murins précliniques mimant les premiers stades de maladies métaboliques hépatiques humaines, la stéatose et la stéatohépatite, par des approches intégrées in vivo, des approches de perfusion de foies ex vivo et des approches in vitro de culture de cellules primaires hépatiques. Nous aurons aussi accès à des échantillons sanguins et plasmatiques de patients atteints de maladies métaboliques hépatiques précoces (CHU Toulouse). L'équipe dispose des compétences, des modèles murins, des outils moléculaires et des collaborations académiques, privées et hospitalières nécessaires pour mener à bien ce projet.

L'objectif final est d'identifier comment les plaquettes, par l'étude des mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu, pourraient être des cibles (acteurs et/ou biomarqueurs) dans les maladies métaboliques hépatiques, ouvrant ainsi des perspectives préventives, diagnostiques et thérapeutiques pour préserver et améliorer la santé métabolique chez l'Homme.
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Hepatic metabolic diseases are among the five main non-communicable diseases prioritized by the World Health Organization. They are the most common chronic liver diseases with a prevalence exceeding 30%. The complex and multifactorial nature of hepatic metabolic diseases complicates the understanding of their etiology, hindering effective prevention and treatment strategies. Therefore, it is crucial to identify new targets for the prevention, diagnosis, and treatment of these hepatic metabolic disorders.

In nutritional murine models of hepatic metabolic diseases, the team has shown that by modulating the number of platelets or their activation, platelets play a protective role against the onset of early stages of hepatic metabolic diseases, such as steatosis and steatohepatitis. Our in vitro data show that the secretome of activated platelets plays this role by directly modifying the lipid metabolism of hepatocytes and the phenotype of hepatic sinusoidal endothelial cells, which form a porous and dynamic barrier between the blood and liver cells. Our preliminary results strongly suggest that factors secreted by platelets modify hepatic cell phenotypes. Based on these data, we hypothesize that platelets, by regulating the phenotype of hepatic cells, play a significant role in protecting the liver against metabolic dysfunctions, which could explain how platelets preserve hepatic metabolism in the early stages of hepatic metabolic diseases.

The thesis project therefore proposes to explore the dialogue between platelets and the liver by deciphering how platelets control liver pathogenicity in the early stages of hepatic metabolic diseases. This project is divided into two axes. Axis 1 aims to map platelets in hepatic metabolic diseases. Axis 2 will analyze the influence of platelets on the pathogenicity of hepatic metabolic diseases in vivo and characterize the cellular and molecular mechanisms involved in the regulation of hepatic metabolism by platelets. This project will be carried out using preclinical nutritional murine models mimicking the early stages of human hepatic metabolic diseases, such as steatosis and steatohepatitis, through integrated in vivo approaches, ex vivo liver perfusion approaches, and in vitro primary hepatic cell culture approaches. We will also have access to blood and plasma samples from patients with early hepatic metabolic diseases (CHU Toulouse). The team has the skills, murine models, molecular tools, and necessary academic, private, and hospital collaborations to carry out this project.

The ultimate goal is to identify how platelets, through the study of the cellular and molecular mechanisms involved, could be targets (actors and/or biomarkers) in hepatic metabolic diseases, thus opening preventive, diagnostic, and therapeutic perspectives to preserve and improve metabolic health in humans.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Université de Toulouse

151 BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies

L'étudiant(e) devra travailler sur le petit animal (souris) et doit avoir un intérêt pour les maladies métaboliques et cardiovasculaires.
The student will be expected to work on small animals (mice) and must have an interest in cardiovascular and metabolic diseases