Etude du métabolisme énergétique du traffic intracellulaire // Study of energy metabolism of intracellular trafficking

Le trafic des organelles à l'intérieur des cellules est un mécanisme fondamental qui permet la communication des cellules entre elles et leur adaptation aux éléments extracellulaires. Dans le cas des cellules nerveuses, les neurones, ce transport permet la transmission d'informations au sein des réseaux neuronaux et le transport de facteurs de survie, permettant la maintenance des circuits et la communication entre les différentes régions du cerveau. Le laboratoire a montré que dans le cas des neurones, ce transport qui s'effectue le long des microtubules sur de très longues distances par le biais de ce que l'on appelle le transport axonal rapide nécessite de l'énergie qui est fournie par la glycolyse et non par les mitochondries. Des avancées récentes ont montré que la huntingtine (HTT), la protéine dont la mutation est à l'origine de la maladie de Huntington (MH), joue un rôle clé dans l'activité métabolique en couplant la production d'énergie par les enzymes glycolytiques sur les vésicules à la consommation par les moteurs moléculaires pour un transport axonal efficace. La protéine HTT sert d'échafaudage aux enzymes glycolytiques qui sont 'à bord' des vésicules (c'est-à-dire attachées aux vésicules et donc transportées par elles) et l'activité glycolytique est nécessaire et suffisante pour fournir de l'énergie et autopropulser les vésicules. Ces résultats pionniers ont montré que le transport axonal rapide des vésicules est indépendant de la fourniture d'énergie par les mitochondries.

Qu'en est il des autres types cellulaires de l'organisme, comme par exemple, de cellules d'origine mésenchymateuse, épithéliale ou musculaire ? Si la glycolyse est l'élément commun pour le traffic intracellulaire, le traffic dans les Asgard Archae décrites comme le « Last Eucaryotic Common Ancestor » ou LECA pourrait également dépendre de la glycolyse. Nos résultats dans les neurones montrent que l'endocytose dépendrait plutôt de la créatine kinase. Qu'en est-il des autres types cellulaires ? Est ce que glycolyse et creatine cohabitent dans les types cellulaires ou le transport s'effectue sur des distances plus courtes ?

L'objectif de ce projet est de déterminer la dépendance énergétique du traffic intracellulaire dans les cellules eucaryotes et les Archae. Les approches expérimentales pour tester ces hypothèses comprendront des approches biochimiques, de biologie cellulaire et moléculaire, des approches de super résolution et de vidéomicroscopie, ainsi que le développement et l'utilisation de dispositifs microfluidiques qui reconstituent les circuits neuronaux et des interactions entre cellules.
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Organelles trafficking within cells is a fundamental mechanism enabling cells to communicate with each other and adapt to extracellular elements. In the case of nerve cells, neurons, this transport allows the transmission of information within neuronal networks and the transport of survival factors, enabling circuit maintenance and communication between different brain regions. The laboratory has shown that in the case of neurons, this transport, which takes place along microtubules over very long distances via what is known as rapid axonal transport, requires energy which is supplied by glycolysis and not by mitochondria. Recent advances have shown that huntingtin (HTT), the protein whose mutation causes Huntington's disease (HD), plays a key role in metabolic activity, coupling energy production by glycolytic enzymes on vesicles with consumption by molecular motors for efficient axonal transport. The HTT protein serves as a scaffold for the glycolytic enzymes that are 'on board' the vesicles (i.e. attached to them and therefore transported by them), and glycolytic activity is necessary and sufficient to supply energy and self-propel the vesicles. These pioneering results showed that rapid axonal transport of vesicles is independent of energy supply by mitochondria.

What about other cell types in the organism, such as those of mesenchymal, epithelial or muscular origin? If glycolysis is the common element for intracellular traffic, traffic in the Asgard Archae described as the “Last Eukaryotic Common Ancestor” or LECA may also depend on glycolysis. Our results in neurons show that endocytosis is more dependent on creatine kinase. What about other cell types? Do glycolysis and creatine coexist in cell types where transport takes place over shorter distances?

The aim of this project is to determine the energy dependence of intracellular traffic in eukaryotic cells and Archaea. Experimental approaches to test these hypotheses will include biochemical, cell biology and molecular approaches, super-resolution and videomicroscopy approaches, as well as the development and use of microfluidic devices that reconstruct neural circuits and cell-cell interactions.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral

Concours pour contrat doctoral

Université Grenoble Alpes

218 CSV- Chimie et Sciences du Vivant

Expérience et maitrise des techniques de biologie cellulaire et moléculaires, biochimie. Maitrise théorique en neurobiologie, une connaissance dans le trafic intracellulaire est un plus Le doctorant devra travailler avec des rongeurs (souris/rats) et utliser des approches virales in vitro et in vivo. Le doctorant doit avoir la capacité de manipuler avec patience et soin du fait de l'utilisation des outils de microfluidique dans le projet.
Experience and practical knowledge of cellular and molecular biology techniques, biochemistry. Theoretical knowledge of neurobiology, with knowledge of intracellular trafficking a plus. The PhD student will be required to work with rodents (mice/rats) and to use viral approaches in vitro and in vivo. The PhD student must have the ability to manipulate with patience and care due to the use of microfluidic tools in the project.